弥漫性结缔组织疾病相关心力衰竭研究进展

汪汉 秦莉 罗强

西南交通大学附属医院，成都市第三人民医院心内科（成都610014）

弥漫性结缔组织疾病是风湿性疾病最重要的一个类别，主要包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化病、多肌炎/皮肌炎、抗磷脂抗体综合征、系统性血管炎综合征等。其病因多样，发病机制尚未完全阐明，可能与自身免疫密切相关，且常累及全身组织、器官，诊治如不及时，常可致残、致死，给个人和社会带来沉重的负担。

弥漫性结缔组织疾病可累及全身多个器官，其中心血管系统是其重要的靶器官。逐渐增多的证据表明心脑血管疾病相关的死亡是弥漫性结缔组织疾病重要的死因，主要包括心肌梗死、卒中、心力衰竭以及静脉血栓形成［1］。值得一提的是，目前有关弥漫性结缔组织疾病相关心脑血管疾病的研究大多数集中于动脉粥样硬化性心脑血管疾病，如心肌梗死和中风等，关于心力衰竭的研究相对较少。然而，心力衰竭是此类患者最重要的死亡原因之一，约占弥漫性结缔组织疾病患者心血管死因的20% ～30%［1-3］。截至目前，系统性红斑狼疮、类风湿关节炎相关心力衰竭受到一定重视，而其他弥漫性结缔组织疾病合并心力衰竭的研究相对偏少。传统的心血管疾病危险因素以及疾病伴随的缺血性心脏病并不能完全解释心力衰竭，疾病本身及结缔组织疾病相关的治疗药物造成的心肌损伤在其中也占有重要的一席之地［3］。

本文主要阐述系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等弥漫性结缔组织疾病相关心力衰竭的流行病学、危险因素、诊断以及管理。

1 流行病学

心力衰竭是指由于心脏的收缩功能和（或）舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍证候群，临床表现为肺淤血或体循环淤血。心力衰竭并不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段。一般认为，冠心病、瓣膜性心脏病、心肌病、糖尿病以及高血压是心力衰竭发生发展过程中最重要的病因，但众多研究提示风湿性疾病特别是弥漫性结缔组织疾病也与心力衰竭密切相关。

国内较为常见的弥漫性结缔组织病是系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。据统计，在系统性红斑狼疮患者中，心力衰竭的患病率约为1%～10%，发病率则为9.7/1 000，且与普通人群相比，系统性红斑狼疮相关心力衰竭患病率足足高出5倍［4］。最近，一项前瞻性队列研究的系统评价显示［5］，与普通人群相比，类风湿关节炎患者心力衰竭发生率升高了87%。值得提出的是，确诊的类风湿关节炎患者中，1年内非缺血性心力衰竭的发病率最高，尤其见于女性［6］。近年来，围绕其他弥漫性结缔组织疾病如系统性硬化病、多肌炎/皮肌炎等也有类似的研究，但是因研究数量过少、证据等级不高、样本量偏少等因素制约了其与心力衰竭关系研究的可信度。总之，与普通人群相比，结缔组织疾病患者发生心力衰竭的风险更高。

2 疾病分型

据左心室射血分数，心力衰竭可分为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）、射血分数临界值心力衰竭（HFmrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。在弥漫性结缔组织疾病中，HFpEF 可能是系统性红斑狼疮、类风湿关节炎患者最主要的心力衰竭形式［7］。一项系统评价指出［8］，与普通人群相比较，类风湿关节炎患者更容易出现左心室舒张功能障碍相关的超声心动图改变，且收缩期肺动脉压更高、左心房体积更大，但LVEF 在正常范围之内。而此种表现在其他结缔组织疾病如系统性红斑狼疮、特发性炎症性疾病以及原发性干燥综合征中也较为常见［9-11］。这些研究提示在弥漫性结缔组织疾病中，心力衰竭的前驱存在形式可能是舒张性心力衰竭，而且值得注意的是，此时的LVEF 并不会显著降低。然而，加速性冠脉疾病和心肌梗死也可能导致缺血性心肌病和HFrEF。

3 病因及危险因素

传统心血管危险因素（高血压、血脂异常、2 型糖尿病、肥胖和吸烟等）能增加结缔组织疾病患者罹患心脑血管疾病的风险，但一些研究证实上述危险因素并不完全解释此类患者中高发的心脑血管事件。逐渐增多的证据表明结缔组织疾病自身和治疗药物相关的心肌损害在弥漫性结缔组织疾病相关心力衰竭的发病过程中也占一席之地。

3.1 传统心血管疾病危险因素

3.1.1 冠状动脉疾病 在系统性红斑狼疮和类风湿关节炎中，冠状动脉疾病非常常见，主要包括不稳定心绞痛、心肌梗死、稳定型心绞痛以及缺血性心肌病。系统性红斑狼疮患者冠状动脉疾病的患病率为3.8%～16%，与一般人群相比，其患病风险增加了10 倍，其中严重心肌梗死风险增加了2 ～10倍［4-5］。值得注意的是，与性别年龄相匹配的对照组相比，系统性红斑狼疮患者心肌梗死诱发的心力衰竭风险也增加了3 倍，这也进一步说明了系统性红斑狼疮患者心肌梗死与心力衰竭之间的密切关系［4］。有研究报道与普通人群相比，类风湿关节炎患者心肌梗死风险高达1.5 ～2 倍，且多为隐匿性心肌梗死或症状极不典型的发作［12］。其他弥漫性结缔组织疾病的心肌梗死风险大致与类风湿关节炎类似，且风险比大多数在2 以下［2，9］。

3.1.2 高血压 在普通人群中，高血压是心力衰竭的主要传统心血管疾病危险因素。系统性红斑狼疮及类风湿关节炎患者高血压的患病率差异很大，处于4% ～73%之间，差异如此之大的主要原因在于各研究中研究人群的种族、生活方式及高血压的诊断标准不尽相同［4-5］。大量的纵向队列研究也提示伴有高血压的系统性红斑狼疮患者的心血管事件发生风险增加2 倍以上［13］。此外，一项纳入多个前瞻性队列研究的系统评价显示［14］：与未罹患高血压的类风湿关节炎患者相比，罹患高血压的类风湿关节炎患者心肌梗死的风险增加了84%。总之，合并高血压的弥漫性结缔组织疾病患者发生心血管疾病的风险会显著增加。

3.1.3 血脂异常 弥漫性结缔组织疾病常常存在“脂质悖论”的血脂异常。系统性红斑狼疮患者血脂异常的患病率为22.5%～56%，常表现为极低密度脂蛋白胆固醇和总甘油三酯水平较高，而高密度脂蛋白胆固醇水平较低，这也是所谓的“狼疮血脂”［15］。值得注意的是，最近有关系统性红斑狼疮的队列研究结果显示［16］，血清总胆固醇和甘油三酯水平升高与心血管疾病风险（包括心力衰竭）增加相关（RR= 2）。与系统性红斑狼疮类似，类风湿关节炎的血脂异常表现也相当复杂，文献报道并不一致，但总体而言，大多数研究认为高密度脂蛋白胆固醇水平下降是类风湿关节炎最主要的血脂异常类型［17］。类风湿关节炎中的血脂异常如总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高也可导致心血管事件及心源性死亡增加，而使用他汀类药物则可明显降低心血管事件风险（包括心力衰竭）［18］。以上数据充分说明了血脂异常在弥漫性结缔组织疾病相关心力衰竭中的重要作用。

3.1.4 2 型糖尿病 2 型糖尿病在弥漫性结缔组织疾病患者中并不少见，但有关其患病率的研究相对较少。由于治疗药物（如糖皮质激素）和高疾病活动性的作用，使得类风湿性关节炎患者发生胰岛素抵抗和2 型糖尿病的风险可能会增加，但现有关于类风湿性关节炎患者和非类风湿性关节炎患者糖尿病患病率研究的结果并不一致，但总的看来，类风湿关节炎患者2 型糖尿病的发病率增加，因为大约存在50%的患者未及时诊断糖尿病［5］。值得一提的是，与普通人群相比，系统性红斑狼疮患者2 型糖尿病的患病率并未显著增加，约为3%～7%［4，16］。最近，瑞典的一项研究则发现系统性红斑狼疮与妊娠期糖尿病风险增加2 倍有关，且与使用糖皮质激素及羟氯喹无关［19］。总体而言，糖尿病与结缔组织疾病的关系是复杂的，目前的研究存在较多不一致甚至冲突之处，2 型糖尿病与弥漫性结缔组织疾病相关心力衰竭是否相关，证据尚不足。

3.1.5 肥胖 肥胖在弥漫性结缔组织疾病患者中是比较常见的。然而，与普通人群相比，其患病率可能并不升高。如研究报道大约有40%的类风湿关节炎患者存在肥胖或超重（系统性红斑狼疮为19% ～38%），但该数据与对照人群的肥胖患病率（23.2% ～37.2%）大体相当［16，20］。一般认为，脂肪组织的代谢变化和产生的炎症因子会加重自身免疫反应，使患者易患心血管疾病和代谢合并症。部分研究也探讨了体质量指数与结缔组织疾病并存的心血管危险因素之间的关系，结果提示体质量指数与亚临床颈动脉粥样硬化、高血压、冠状动脉钙化、代谢综合征等密切相关［4-5］。然而，结缔组织疾病患者常常存在所谓的“类风湿恶病质”，因此不能很好的反映这些患者的代谢和营养状态，将对预测包括心力衰竭在内的心血管事件存在潜在影响。一项前瞻性的队列研究表明，在校正了多种混杂因素（年龄、性别、糖尿病、高血压等）后，与体质量指数正常的非类风湿性关节炎人群相比，体质量指数较低（＜20 kg/m2）的类风湿关节炎受试者发生心血管死亡的风险显著增高（HR=3.34）［21］。由此看来，与普通人群类似，对于弥漫性结缔组织疾病患者而言，可能也存在“肥胖悖论”，说明体质量指数与心血管事件或死亡存在一个“U”型的关系，即较高或较低的体质量指数均与增高的心血管风险相关。

3.1.6 吸烟 吸烟对于普通人群是独立的心血管疾病危险因素。吸烟率在部分结缔组织疾病中相当高。据估计，系统性红斑狼疮患者的吸烟率为10%～35%，而类风湿关节炎的吸烟率接近50%［4-5］。在数项队列研究中，吸烟已被证明是弥漫性结缔组织疾病患者相关心血管疾病的独立危险因素，可使系统性红斑狼疮心血管事件（包括心力衰竭）的发病风险增加2.0 ～3.7 倍［7，22］。

3.2 疾病伴随的危险因素

3.2.1 心肌功能障碍 亚临床心肌功能障碍在弥漫性结缔组织疾病中相当常见。研究发现系统性红斑狼疮患者左室收缩功能和舒张参数（包括E/A比值和E/e'）常明显降低，且病程较长（＞10年）、疾病活动指数较高（SLEDAI）可能与左室舒张功能障碍相关［7］。此外，弥漫性结缔组织疾病患者心肌炎患病率也较高，部分报道认为狼疮性心肌炎主要与疾病活动性有关，可导致心脏传导异常、扩张性心肌病和显性的心衰［4］。另外，在系统性红斑狼疮中，左心室肥厚的患病率可达20%，其可能通过收缩和舒张功能障碍导致结缔组织疾病患者发生心力衰竭［23］。

3.2.2 瓣膜性心脏病 瓣膜病变虽然常无明显的症状，但瓣膜性心脏病却是系统性红斑狼疮患者常见的心脏受累表现。狼疮患者最常见的瓣膜病变是瓣膜增厚、反流、狭窄、关闭不全或赘生物形成等，常累及二尖瓣和主动脉瓣［24-25］。ROLDAN等［24］发现系统性红斑狼疮患者瓣膜异常的比例显著高于对照组（61%vs.9%），且合并瓣膜异常的狼疮患者心力衰竭的比例为22%。总之，瓣膜性心脏病可能是弥漫性结缔组织疾病相关心力衰竭的常见病因。

3.2.3 肺动脉高压 在我国，系统性红斑狼疮相关肺动脉高压是最常见的结缔组织疾病相关肺动脉高压类型，约占50%，其患病率约在0.5% ～43%之间［26］。事实上，国内外有关类风湿关节炎相关肺动脉高压的报道极度缺乏，其患病率尚不清楚，这提示类风湿关节炎相关肺动脉高压可能并不是一个重要的临床问题［27］。结缔组织疾病相关肺动脉高压可能有原发性和继发性两种形式。前者主要表现为肺血管炎、肺血管缺氧以及高凝状态，而后者主要体现为肺栓塞以及肺间质纤维化［28］。尽管肺动脉高压可导致右心衰竭，但是肺动脉高压与弥漫性结缔组织疾病相关心力衰竭目前未见高质量的报道，两者之间的关系仍值得进一步的研究。

3.2.4 心内膜炎 心内膜炎主要见于系统性红斑狼疮。疣状心内膜炎是系统性红斑狼疮中的一种非感染性、血栓性病变，也称为Libman-Sacks 心内膜炎，其患病率为11%～43%［4］。疣状心内膜炎可能导致栓塞性疾病和感染性心内膜炎，且可进一步导致心力衰竭。

3.2.5 心包炎 心包受累（心包炎及心包积液）是系统性红斑狼疮和类风湿关节炎患者症状性心脏病的最常见病因。超过50%的系统性红斑狼疮患者在病程中会发生心包积液［29］。然而，严重的限制性心包炎、心脏压塞或缩窄性心包炎的大量积液是罕见的，因此其对心力衰竭的影响应该是有限的。

3.3 治疗药物 弥漫性结缔组织疾病的治疗药物主要包括糖皮质激素、改善病情的抗风湿药（羟氯喹、甲氨蝶呤、来氟米特等）以及生物制剂。有限的证据表明：在这些药物之中，羟氯喹、甲氨蝶呤以及部分生物制剂可能对心力衰竭有一定益处，而糖皮质激素可能促进心力衰竭的发生。

3.3.1 糖皮质激素 糖皮质激素是治疗部分结缔组织疾病的基石，但其作用错综复杂，常常是一把双刃剑——尽管它们可以降低疾病炎症活动，但却可能促进高血压、高血糖和肥胖的发生。一般认为，长期应用超生理剂量的糖皮质激素可促进心力衰竭的发生，且这种风险与剂量正相关［30］。然而，在RELESSER 注册的多中心研究中［31］，糖皮质激素的使用与心血管事件无关。不同的研究得出了不一致的结果，究其原因，糖皮质激素的使用时间以及剂量可能是最重要的因素。

3.3.2 羟氯喹 众多队列研究均发现羟氯喹可改善结缔组织疾病血脂异常、降低糖尿病风险，尤其可降低系统性红斑狼疮心血管事件的发生率，另外还可有效预防深静脉血栓的形成［31-32］。国内的一项病例对照研究显示羟氯喹可改善系统性红斑狼疮患者左心室舒张功能指标，其机制与羟氯喹能改善内皮功能障碍、抗动脉粥样硬化以及改善胰岛素抵抗相关［33］。

3.3.3 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤具有免疫抑制及抗炎作用，目前已被广泛用于治疗结缔组织疾病。一项研究发现低剂量的甲氨蝶呤（维持剂量）可降低炎症性关节炎的心血管疾病风险，但随着病程的延长，甲氨蝶呤的保护作用逐渐减弱［34］。很少有研究探讨甲氨蝶呤对心力衰竭的影响，但部分研究发现甲氨蝶呤联合生物制剂治疗可延缓结缔组织疾病相关的亚临床左心室功能障碍的进展［4-5］。

3.3.4 生物制剂 全身性炎症被认为在心力衰竭和结缔组织疾病的发生发展中起着关键作用。抗炎治疗药物如生物制剂可能具有降低病因为全身性炎症的心力衰竭的效果［35］。然而，先前的研究显示，生物制剂对心脏结构以及功能影响的结果存在明显冲突。部分研究显示如托珠单抗、阿娜白滞素等可以降低左心室质量指数、改善左心室收缩、舒张功能，而英夫利昔单抗可增加LVEF，但其他的研究却显示依那西普、阿达利单抗及英夫利昔单抗等抗肿瘤坏死因子抑制剂不能改善结缔组织疾病的左心室功能［35］。

除对心功能的直接影响外，大量研究均探讨了使用生物制剂与发生慢性心力衰竭的相关性。这些研究基本均发现抗肿瘤坏死因子抑制剂并未增加类风湿关节炎的心力衰竭风险，其他的生物制剂如阿巴西普、托珠单抗等也未增加类风湿性关节炎相关的心力衰竭风险［36］。然而，鉴于抗肿瘤坏死因子抑制剂在心力衰竭中的副作用，比如感染、皮肤过敏反应、药物的免疫反应等，目前，欧美相关指南仍然不建议在中重度心力衰竭患者中使用抗肿瘤坏死因子抑制剂。

4 诊断与管理

弥漫性结缔组织疾病相关心力衰竭的诊断不仅应依据弥漫性结缔组织疾病相关指南对其进行诊断，同时又应按照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》行心力衰竭的诊断，但是，需要强调以下几点：（1）在普通人群中，用于诊断/预测心血管疾病的生物标志物如N-末端前体B 型钠尿肽（NTproBNP）、BNP 和肌钙蛋白对于预测心力衰竭及心血管死亡虽有一定作用，但诊断或预测结缔组织疾病患者心力衰竭预后价值的研究不足；（2）超声心动图参数诊断早期心力衰竭并不敏感，有条件的单位，建议使用心脏核磁共振，后者不仅可以早期发现心脏舒张功能不全，对于预测亚临床的心肌炎及心肌纤维化也有较好的价值。

由于目前缺少证据，弥漫性结缔组织疾病相关心力衰竭的治疗多为经验性治疗。如前所述，部分改善病情的抗风湿药物可能具有心血管保护作用。但是，总体而言，这些研究的质量均不高。值得一提的是，尽管结缔组织疾病患者心血管疾病和心力衰竭的风险明显增加，但目前尚不清楚控制传统心血管危险因素是否会使结缔组织疾病患者得到与普通人群相同的获益。鉴于大量证据表明系统性红斑狼疮和类风湿关节炎的心血管风险增加，美国和欧洲的专家小组仍然建议每年对这些患者心血管风险的可控因素进行筛查和管理，具体管理目标包括：严格控制血压（目标血压＜130/80 mmHg），对低密度脂蛋白＞100 mg/dL的患者采用他汀类药物治疗。此外，考虑到结缔组织疾病的活动性和心脏功能不全之间的关联，建议加强原发病治疗［37］。

5 总结

弥漫性结缔组织疾病相关心力衰竭在临床上最常见的表型是HFpEF，其患病、发病率均较高，是结缔组织疾病的一个重要死亡原因。结缔组织疾病相关心力衰竭的危险因素不限于传统的心血管病危险因素，疾病自身因素和治疗药物副作用可能对其发生发展也有重要作用。对于弥漫性结缔组织疾病相关心力衰竭的诊断与治疗，建议遵循目前的相关指南操作。