误诊为幼年型特发性关节炎的先天性无痛无汗症1例

豆君，封其华，程江，鱼敏逸，苏徽，宋晓翔

先天性无痛无汗症（congenital insensitivity to pain with anhidrosis，CIPA），OMIM数 据 库 编 号256800。是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由Swanson等人于1963年首次提出，属于遗传性感觉和自主神经病Ⅳ型（hereditary sensory and autonomic neuropathy typeⅣ，HSANⅣ），主要由1号染色体上编码神经生长因子受体酪氨酸激酶的TrKA基因突变造成疼痛不敏感和自主神经功能缺陷［1-3］。本研究报告1例痛觉不完全丧失的CIPA病例的诊治经过，并结合CIPA相关文献对其误诊为幼年型特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）的原因做相应分析，同时也对2016年1月至2020年10月国内外报道的CIPA做一定的文献复习与总结。

1 临床资料

男，因“左膝关节肿胀6周”于2018年6月（时9岁9月龄）首次入住苏州大学附属儿童医院风湿免疫科，病儿入院前6周出现左膝关节肿胀，病初稍有疼痛，伴左下肢跛行，予抗感染治疗后无好转，遂就诊我院，入院查体：体温37.5℃，身高130 cm（-3s～-2s），体质量21.5 kg（-3s～-2s），神志清，精神可，无皮疹，口腔黏膜光滑、无溃疡，无牙齿缺失，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，心律齐，心音中，未及杂音，腹平软，无压痛、反跳痛，未及异常包块，左膝关节肿胀，皮温稍高，无触压痛，四肢活动正常。实验室检查：血常规：白细胞7.99×109∕L，中性粒细胞0.70，淋巴细胞0.24，血红蛋白123 g∕L，血小板总数243×109∕L，C反应蛋白不高；铁蛋白59.7 μg∕L，尿常规、肝肾功能、凝血常规、红细胞沉降率、电解质未见异常；抗核抗体：阳性（1∶320）；类风湿因子、抗环瓜氨酸抗体、类白细胞抗原B27（HLA-B27）等阴性；抗链球菌溶血素O、肺炎支原体、结核抗体、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒阴性，梅毒筛查实验及人免疫缺陷病毒抗体也均为阴性。膝关节CT未见骨质破坏，左膝关节MRI示“左髌骨骨髓水肿伴髌骨周围软组织水肿，左侧股四头肌肌腱损伤，左侧髌骨内外侧支持带损伤，左侧髌上囊及膝关节腔少量积液”（图1A），入院后初步诊断为“幼年性特发性关节炎”，予“布洛芬”等治疗，效果不佳。后病儿因发生手足口病，转感染科专科治疗后出院，未再复诊。

2018年12月，病儿因“左膝肿胀间断发作半年，加重1周”再至我院，查体：体温36.5℃，神清，精神可，全身皮肤稍干燥，左膝关节红肿，皮温高，无压痛，四肢活动正常，四肢针刺几乎无痛觉，余查体无殊。左侧膝关节X线片示“髌骨周围多发骨碎片影”，完善骨髓穿刺未见明显异常，其余实验室检查也未见明显异常。追问病史，病儿既往长期低热、少汗，此次查体也发现病儿对痛觉不敏感，结合影像学等检查结果，考虑CIPA，但家属拒绝基因检测。

2019年7月病儿因“右踝肿胀1月”再次就诊我院，复查抗核抗体阴性。足部CT示“双足跟骨骨折后，右足舟骨无菌性坏死考虑”（图1B）。在征得病儿及其父母知情同意后，委托北京智因东方转化医学研究中心对病儿及其家庭成员（病儿父母，病儿弟弟）进行全外显子测序。

图1 先天性无痛无汗症1例病儿的影像学表现：A为左膝关节MRI，显示左髌骨骨髓水肿伴髌骨周围软组织水肿，内外侧支持带损伤，股四头肌肌腱损伤，髌上囊及膝关节腔少量积液；B为足部CT平扫，显示足跟骨骨折后右足舟骨无菌性坏死

2 结果

基因测序结果显示，病儿为NTRK1基因复合杂合突变（c.632T＞A，c.851-33T＞A），均为已报道的致病性突变（图2），病儿父母非近亲结婚（病儿家系图见图3），病儿父母、弟弟均无长期少汗和痛觉障碍［2，4-5］。

图2 先天性无痛无汗症1例病儿家系基因测序结果

图3 先天性无痛无汗症1例病儿家系图

3 讨论

CIPA也称为遗传性感觉和自主神经病变Ⅳ型，与编码原肌球蛋白受体A（TrKA）的基因突变有关，当TrkA与神经营养因子结合时，受体蛋白被激活自动磷酸化，从而启动下游的信号通路［6-7］。1996年Indo等［8］首先发现CIPA与NTRK1基因突变有关，NTRK1基因在直径较小的无髓纤维（C类纤维）及有髓纤维（A类纤维）、支配汗腺的交感后胆碱能神经元上均有表达，其自身磷酸化异常导致TrkA功能受损，从而导致浅表性痛觉的缺乏和无汗［2-3，9］。目前NTRK1基因主要包括错义突变、无意突变、插入突变、剪切异常突变等，本例CIPA病人为c.851-33T＞A和c.632T＞A复合杂合突变，均为已报道的致病性突变，其中c.851-33T＞A为我国CIPA病人较为常见的突变［2，4］。

先天性无痛无汗症多在儿童早期即出现相应症状，主要表现有：（1）先天无痛无汗：病人自幼全身或部分无汗，且无汗部位痛觉丧失，但视、听、触、温觉、位置觉等常影响较小，常有自残行为（如咬伤舌头、嘴唇、手指无感觉，打针不哭等）及反复发热；（2）骨与关节症状：关节肿胀、骨折、骨髓炎等；（3）智力障碍（多为中等智力低下）；（4）独特的临床特征：如脱发、湿疹、青光眼、牙齿有脱落崩裂现象、角膜混浊及神经麻痹性角膜炎等［2，4，10］。

本例病儿初次就诊时以关节肿胀为主要表现，体格检查也发现左膝关节肿胀，皮温稍高，且膝关节MRI提示“左侧髌上囊及膝关节腔少量积液”，ANA“1∶320阳性”，加之病程也较长，故诊断为JIA，并予以相应治疗，但该病儿尚有一些不符合JIA之处，特别是MRI上还提示“左侧股四头肌肌腱损伤，左侧髌骨内外侧支持带损伤”，这一般不会出现在JIA中，而且给予JIA相应治疗后效果欠佳，JIA的诊断是一个排除性诊断，初次入院时没有深入地排查其他疾病，并没有详细地追溯病史与仔细全面的体格检查。病儿第二次入院时因为左侧膝关节X线片示“髌骨周围多发骨碎片影”，而其病程中并无疼痛感，查体发现病儿皮肤略干燥，痛觉不敏感，追问病史发现病儿长期少汗低热，遂考虑CIPA，最终于第三次入院后经基因检测最终得以明确诊断。

分别以“先天性无痛无汗”及“congenital insensitivity to pain with anhidrosis”为关键词查询中国知网及Pubmed数据库，搜索出2016年1月至2020年10月国内外的CIPA报道病例共46例，发现病人最多以发热为首发表现就诊（25∕46），其次是骨与关节症状（14∕46），因此CIPA病人中的骨与关节症状应予以重视。

CIPA病人骨与关节症状可能是由于自主感觉神经功能障碍，引起周围软组织和相邻骨质的神经营养作用减弱，导致关节囊及相邻韧带松弛，骨代谢不良，从而导致病变区血管明显增多，滑膜增生、血管扩张，加之病人缺少痛觉，反复发生机械损伤，可致关节软骨破坏，骨质碎裂或硬化，新骨形成、骨膜增生和死骨形成，因感觉的异常，受破坏的关节可反复发生损伤，乃至关节脱位和崩解［11］。因此，该病的骨与关节症状主要表现为反复骨折、关节脱位、Charcot关节、骨髓炎及关节炎等［12］。其中骨折在1～7岁很常见，多由外力原因引起，多发生在下肢，且骨折部位的皮温一般较高。此外，自残行为导致的手足部位的骨折亦常见于该病病儿，多以多骨性溶解、缺失为特征［11，13］。值得注意的是，由于缺乏痛觉，病儿骨折部位的畸形往往不明显，且一般不合并关节部位活动受限。由于TrkA功能缺陷，神经生长因子在神经元的生长、分化和存活及伤害感受器的调节中的功能受损，使中性粒细胞趋化活性减弱及B淋巴母细胞系功能异常，易发生严重感染，因而CIPA病儿也易发生骨髓炎，后易继发病理性骨折及骨坏死［14-15］。

该病的影像学具有一定的特征性：（1）关节软组织肿胀；（2）骨质增生硬化，骨端膨大、骨干畸形增粗（足部以第一跖骨多见）；（3）骨质破坏，关节腔内游离碎骨片，伴发病理性骨折及骨膜反应；（4）骨坏死及死骨形成；（5）关节脱位或半脱位，关节畸形；（6）关节处可形成Charcot关节［16-19］。

此例病儿早期误诊为JIA以及CIPA的延迟诊断有很多原因，其中主要是对CIPA认识不足，以及未能把握JIA诊断的排除性特征，反映在具体临床工作中体现在采集病史不详细（仅仅对关节肿胀以来这段病史做了详细的追溯），体格检查未重视痛觉的不敏感等；病儿初次入院时ANA阳性（1∶320），但其实ANA阳性与否并不能帮助诊断JIA，其更多的是进一步分型已明确诊断的JIA（ANA阳性JIA），该病儿再次入院时ANA（时隔一年余）则已经为阴性，也提示在临床工作中要全面分析实验室检查结果并加以监测。在临床实践中，以下几点可帮助鉴别CIPA与JIA：（1）详细地询问病史及体格检查，判断病儿是否合并无痛无汗；（2）骨与关节症状：CIPA病人除了表现关节炎的症状外，还可合并骨折等机械性损伤表现；（3）实验室检查：JIA常有ESR、CRP、血清铁蛋白等炎症指标的增高，尚可有ANA、RF的阳性等，CIPA病人一般以上实验室检查正常；（4）影像学表现：JIA典型X线表现为关节周围梭形软组织肿胀，关节面模糊，关节边缘局限性骨吸收和侵蚀性损害，晚期关节软骨破坏可使关节间隙变窄及纤维化，甚至形成骨性强直［20］，而CIPA的影像学表现更类似于外力性损伤。

本病例的早期误诊与CIPA的延迟诊断提示在临床工作中，幼年型特发性关节炎的诊断一定要注意排除其他疾病，而增加对先天性无痛无汗症的认识，当病儿具有诸如少汗、痛觉障碍的特征时，结合基因检测，可早期诊断该病，以避免误诊治。