基于决策树模型的芪龙胶囊治疗缺血性脑卒中的成本-效果分析

崔 鑫 韩 晟 刘 峘 谢雁鸣*

缺血性脑卒中是因脑部供血障碍导致的脑组织缺血缺氧，进而发生组织软化或坏死，形成局限性梗死灶的脑血管疾病[1]。每年全世界有5/1 000 的人发生脑卒中，500 多万患者病死于脑卒中，其中缺血性脑卒中患者约占87%[2-3]。缺血性脑卒中的发病率、复发率、致残率及病死率均长居高位，严重威胁患者的身心健康和生命质量[4-8]。有研究显示，虽然我国近30 年来住院的缺血性脑卒中患者病死率和致残率较之前略有下降，但依然高于其他发达国家[9]。芪龙胶囊处方源于传统经典名方补阳还五汤，具有益气活血、化瘀通络的功效，临床主要用于缺血性脑卒中中经络恢复期气虚血瘀证患者[10]。目前，芪龙胶囊已广泛应用于全国30 个省市自治区的万余家医院，2020 年销售额达1.5 亿元，平均中标价32.78 元，日费用16.39 元。

芪龙胶囊作为临床常用的中成药之一，其前期已顺利完成上市前药物临床研究并顺利上市，因此其安全性、有效性具有一定保障[11-16]，但其临床研究中尚缺乏对芪龙胶囊的药物经济学评价，从而无法对芪龙胶囊的经济性和适用性进行客观评价，也无法突出芪龙胶囊的内在特点与优势。因此，需要在前期研究的基础上开展芪龙胶囊上市后治疗缺血性脑卒中的经济性评价研究以明确芪龙胶囊的经济价值和内在优势。本研究基于一项已发表的随机对照临床研究[12]来评价芪龙胶囊治疗缺血性脑卒中的经济性，以期为临床合理用药、卫生资源合理配置提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究角度

本研究从卫生体系角度出发，考虑由某项医疗干预带来的卫生资源的消耗和给医疗系统内的患者带来的效益。

1.2 研究对象

中国的缺血性脑卒中中经络恢复期气虚血瘀证患者（试验组36 例，对照组38 例），源于已发表的随机对照临床研究[12]。患者的诊断标准主要根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[17]的西医诊断（TOAST 型：大动脉粥样硬化和小动脉闭塞导致的缺血性中风）和《中风病诊断与疗效评定标准（试行）》[18]进行制定。

1.3 干预措施

芪龙胶囊组：芪龙胶囊联合常规治疗；对照组：单用常规治疗；常规治疗：包括诊疗规范[19]推荐使用的西医基础治疗，如口服阿司匹林等。

1.4 模型结构

本研究采用决策树模型对芪龙胶囊+常规疗法VS 常规疗法干预缺血性脑卒中进行经济性分析。模型运行起点为患者开始用药的时间，模型运行终点为患者停止用药的时间。见图1。

图1 决策树模型结构

1.5 成本参数

本研究从卫生体系角度出发，因此医疗成本主要包括缺血性脑卒中治疗过程中的直接医疗成本，即挂号费、药费、手术费、诊疗费、治疗费、护理费、监护费、材料费、病房费、检验费、氧气费和其他医疗成本等。此外，相关临床文献[12]报告各治疗方案产生轻微不良反应无需特殊处理可自行缓解，通常不会产生不良反应医疗成本。

1.5.1 药品成本芪龙胶囊组和对照组的药品成本差异主要为芪龙胶囊的疗程费用。芪龙胶囊的药品单价从米内网获得（2021 年），给药剂量按照该项已发表的随机对照临床研究[12]中的给药剂量进行计算，即芪龙胶囊，2 粒/次，3 次/d，连续治疗12 周，药品费用如表1 所示。

表1 药品成本信息

1.5.2 不同干预措施的直接医疗成本芪龙胶囊组患者的直接医疗成本主要为卒中治疗的平均费用及芪龙胶囊费用，对照组患者的直接医疗成本主要为卒中治疗的平均费用。

卒中治疗的平均费用来源于文献[20]，统计的是2020 年中国环境下卒中治疗的平均费用为21 160.5 元（最小值16 928.4 元，最大值25 392.6 元），两组患者的直接医疗成本见表2。

表2 不同干预措施的直接医疗成本

1.6 效果参数

本研究的效果参数来源于公开发表的一项随机对照临床研究[12]，以两组干预措施的临床有效率作为效果参数。疗效评价标准主要根据中华医学会1995 年发布的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》[21]基于美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分改善情况对患者入院时和治疗12 周后的临床有效率进行计算。见表3。

表3 各干预措施的效果参数(%)

1.7 贴现率

由于本研究用药周期为12 周，产生成本费用的时间跨度过短，效果差异的存在时间小于1 年，因此，成本和效果参数均不考虑贴现[22]。

1.8 分析方法

本研究使用Treeage Pro 2018.2.1 软件构建决策树模型，对两组治疗方案的经济性进行基础分析和单因素、概率敏感性分析。基础分析结果主要通过增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness analysis,ICER）进行展示，对结果的经济性判定时所依据的患者意愿支付（willingness to pay,WTP）阈值主要参考国家统计局最新提供的人均可支配收入（32 189 元，2020 年[23]）。本研究将芪龙胶囊药品单价、患者服药依从性、患者服药天数、卒中治疗的平均成本、两组效果参数作为敏感性参数进行分析。

本研究芪龙胶囊的药品单价变化区间从米内网数据库中获得，卒中治疗的平均费用使用基础值±20%作为参数的变化区间，不同干预措施的有效率以基础值±10%作为参数的变化区间，敏感性分析参数设定见表4。

表4 敏感性分析参数设定

2 结果

2.1 基础分析结果

芪龙胶囊组的直接医疗成本为22 546.5 元，健康产出为86.11%，对照组的成本和健康产出分别为21 160.5 元和65.79%，芪龙胶囊组的成本高于对照组，同时所获得的健康产出也高于对照组，需要进一步计算ICER。由表5 可知，芪龙胶囊组与对照组相比的增量成本为1 386 元，增量效果为0.203，两组的ICER 值为6 827.59 元，即相比于单用常规疗法，使用芪龙胶囊联合常规疗法每多治疗1 例有效的缺血性脑卒中患者需多花费6 827.59 元，此时若WTP高于6 827.59 元，芪龙胶囊联合常规疗法更具经济性。以本研究设定的基础分析阈值（32 189 元）来看，ICER 值小于阈值的22%。

表5 成本-效果分析结果

2.2 敏感性分析结果

2.2.1 单因素敏感性分析卒中治疗的平均费用是影响ICER 值的主要因素，除该因素外，芪龙胶囊组的有效率对结果影响也较大。芪龙胶囊药品单价、患者服药依从性、患者服药天数、对照组的有效率对ICER 值影响不大。见图2。

图2 单因素敏感性分析结果

2.2.2 概率敏感性分析根据《中国药物经济学评价指南（2020 版）》，本研究运用Treeage Pro 对各敏感性参数进行了1 000 次蒙特卡洛模拟，并进一步计算在不同WTP 下芪龙胶囊组相对于对照组具有成本-效果的概率，结果见图3。社会平均WTP 越高，芪龙胶囊组具有经济性的概率也会更高，当WTP 小于6 800 元时，对照组为优势治疗方案，当WTP 大于6 800 元时，芪龙胶囊组为优势治疗方案，结果与基础分析的ICER 值差别不大，说明ICER 值较为稳健。

图3 成本-效果可接受曲线

图4 为芪龙胶囊组相对于对照组的增量成本-效果散点图，虚线表示本研究假设的WTP 阈值（32 189 元）。当ICER 小于阈值时，芪龙胶囊相对于对照组具有经济性的概率为100%，因此，芪龙胶囊组具有经济性的概率更大。

图4 成本-效果散点图

3 讨论

芪龙胶囊为清代名医王清任“补阳还五汤”化裁而成的现代中药制剂，补阳还五汤是中医药治疗气虚血瘀证的代表方剂。方中重用生黄芪，补益元气，意在气旺则血行，瘀去络通，为君药；当归尾活血通络而不伤血，用为臣药；赤芍、川芎、桃仁、红花协同当归尾以活血祛瘀，地龙通经活络，力专善走，周行全身，以行药力，亦为佐药[24]。芪龙胶囊组方配伍与补阳还五汤差异在于[25]：1）提高了地龙用量，与黄芪同为君药，且通过水解酶解、高速离心、分子筛截留等现代制剂技术提取蚓激酶，增强了其活血化瘀的功效；同时，采用肠溶胶囊保证蚓激酶有效成分的活性，减少对胃肠道的刺激，提高了药品的安全性。2）增加丹参为臣药，进一步增强了其活血宁心的功效，符合脑卒中发病时患者的生理和心理特点。

本研究从卫生体系角度出发，基于一项已发表的随机对照临床研究构建了芪龙胶囊治疗缺血性脑卒中的决策树模型，并对其干预效果的经济性进行了探讨。结果显示，患者用药干预12 周后，芪龙胶囊联合常规治疗方案成本较高，产出也较高，ICER为6 827.59 元，约为0.22 倍2020 年人均可支配收入。单因素、概率敏感性分析结果显示本研究的ICER 值较为稳健。综上，本研究认为若人均可支配收入（2020 年）作为WTP 的阈值，缺血性脑卒中患者使用芪龙胶囊联合常规治疗方案比单用常规治疗方案更具经济性。

本研究单因素敏感性分析旋风图显示，卒中治疗的平均费用和芪龙胶囊组的有效率对研究结果有较大影响。一方面，对于效果参数更为准确的测量需要更多更高质量的循证研究证据作为支撑，也有待研究者未来进一步开展多中心、大样本的真实世界临床研究对本研究结果进行佐证，进一步精准定位芪龙胶囊的临床疗效、安全性和经济性。另一方面，建议企业和国家药价监管部门需加强对药品价格的监管，医保部门提高卒中治疗费用的医保覆盖率，使药品价格和治疗费用更趋于稳定，以促进医疗卫生资源的合理配置和再配置。

目前，尚无关于芪龙胶囊的经济性研究发表。根据2018 版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》，中成药在我国广泛用于治疗缺血性脑卒中已有多年，有关中成药防治脑卒中的相关临床研究和荟萃分析结果显示中成药对于改善神经功能缺损、提高患者获益等方面有一定作用[26]，但相关经济性研究并不多见。现代药理药效学研究表明，芪龙胶囊可明显延长凝血时间，降低全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白原水平及红细胞压积等指标，减少脑梗死范围，具有促纤溶及抑制血小板活化作用，还能显著降低双侧颈总动脉结扎大鼠血脑屏障毛细血管通透性，减少模型大鼠脑组织伊文思蓝（evans blue,EB）水平[27-31]。且芪龙胶囊的使用可有效降低患者的NIHSS 评分，提高临床有效率[12]，但该干预方案的经济性问题尚不明确，因此本研究具有一定意义。

本研究使用的效果数据来自一项已发表的单中心74 例随机对照临床研究，单中心研究效果数据的外推性有待进一步探讨。同时，本研究假设人均可支配收入作为WTP 阈值进行分析，研究结论仅在此假设下成立，结果有待进一步验证。另外，受限于数据的可获得性，本研究仅就患者临床有效率指标进行了成本-效果分析，建议未来研究者可以进一步根据缺血性脑卒中的中医证候开展前瞻性生命质量研究，获取患者不同健康状态的效用值，进一步结合其他药物经济学模型评估芪龙胶囊远期应用的经济学价值，使研究结果更能接近真实世界。