吸入茚达特罗对肺结核合并中重度慢性阻塞性肺疾病的疗效及安全性

刘显伟

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一种慢性肺疾病，其特征是进行性气道炎症和持续性气流受限。COPD 被认为是全世界发病率较高的疾病之一[1-3]。流行病学研究表明，结核病可能是导致COPD 发生发展的重要因素，尤其在结核病流行地区[4]。最近的一项荟萃分析表明，在结核病发病率较高的国家，结核病与COPD 密切相关[5]。肺结核可引起肺实质破坏性变化，并在一段时间内可导致慢性呼吸道阻塞，这种情况被称为“肺结核破坏”[6]。肺结核长期破坏可导致肺容量减少、支气管扩张、支气管血管变形和纤维化，以及肺实质结构变化[7-9]。结核病受损的肺组织与慢性气流受限有关。因此，在肺结核诊断过程中应考虑COPD共存[10]。以往的研究表明，COPD 是肺结核患者一种常见的并发症，是结核病患者死亡以及耐药结核相关的独立危险因素之一[11]。

目前，尚无肺结核合并COPD 的治疗指南，也没有治疗效果的对照研究数据。因此，寻找治疗肺结核合并COPD 的有效药物成为临床的研究重点。茚达特罗是新型季铵类长效抗胆碱支气管扩张剂，具有长效的支气管扩张作用，其作用优于沙美特罗，与噻托溴铵相似[12]。茚达特罗在临床上和统计学上已显示出改善COPD 患者健康状况和生命质量的优势，可降低病情加重发生率，其安全性与安慰剂相似，同时，药效持续超过24 h，每日只需1 次给药，患者容易接受。本研究就长效β2-激动剂茚达特罗对肺结核合并中重度COPD 患者的疗效和安全性进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年3 月至2021 年3 月大连市结核病医院收治的80 例肺结核合并中重度COPD 患者作为研究对象，其中男50 例，女30 例；年龄35～78 岁，平均（60.12±11.56）岁。纳入标准：1）年龄＞18 岁；2）符合肺结核诊断标准[13]；3）符合COPD 诊断标准，且为中度至重度（中度为FEV1/FVC＜70%，30%≤FEV1＜80%预计值；重度为FEV1/FVC＜70%或FEV1＜50%预计值，伴呼吸衰竭或右心衰竭的临床征象）[14]；4）均签署了书面知情同意书。排除标准：1）有哮喘病史；2）呼吸道感染患者；3）严重肝肾功能障碍；4）病情短时间内恶化的患者；5）孕产妇或哺乳期妇女；6）有茚达特罗使用禁忌证。符合条件的患者以1∶1 的比例随机分配至观察组（茚达特罗治疗）或对照组（安慰剂）。

1.2 方法

观察组使用马来酸茚达特罗吸入粉雾剂（Novartis Pharma Stein AG，批准文号H20160302，规格：150 μg），用药粉吸入器吸入本品；对照组同样方法吸入安慰剂。干预不影响正规抗结核治疗。两组患者均治疗8 周。

1.3 观察指标

1.3.1 肺功能指标包括用力肺活量（FVC）、第一秒钟用力呼气容积（FEV1）、FEV1/FVC。

1.3.2 圣乔治呼吸问卷（SGRQ-C）问卷包括呼吸症状、疾病影响、活动能力3 个板块，50 个分项。通过患者自我评定进行打分，用于评价患者生命质量。分值范围为0～100 分，分值高低与健康状况负相关。

1.3.3 不良反应在干预期间记录患者出现不良反应的情况，包括上呼吸道感染、咯血、鼻咽炎、咳嗽、发热等不适症状。此外，还进行了辅助检查，如心电图、血常规、尿常规、血生化分析等检查，以及记录身体状况和生命体征（脉搏和血压）。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0 统计软件进行数据分析，计量资料以表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

两组中最常见的影像学检查结果是肺容量减少（83.75%，67/80），其次是纤维化（61.25%，49/80）和支气管血管变形（46.25%，37/80）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 肺功能指标

与治疗前相比，治疗8 周后观察组FEV1/预计值、FEV1/FVC 明显改善（P＜0.05），而对照组变化不显著（P＞0.05）；治疗8 周后观察组FEV1/预计值、FEV1/FVC 明显优于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后肺功能指标比较(%,)

表2 两组患者治疗前后肺功能指标比较(%,)

2.3 SGRQ 总评分

治疗前，两组SGRQ 总评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前相比，治疗8 周后两组患者SGRQ 总评分均降低（P＜0.05），且观察组SGRQ总评分明显低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后SGRQ 总评分比较(分,)

表3 两组患者治疗前后SGRQ 总评分比较(分,)

2.4 不良反应

治疗过程中观察组COPD 病情加重率为20.00%（8/40），明显低于对照组的45.00%（18/40）（P＜0.05）。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗期间两组患者均无死亡。见表4。

表4 两组患者不良反应比较

3 讨论

COPD 与肺结核关系紧密，两者有许多共同危险因素，例如吸烟、糖尿病和营养失衡等[15]。COPD患者多年老体弱，免疫功能低下，容易诱发和加剧结核杆菌的感染，与普通人群相比，COPD 患者患结核病的风险增加了3 倍；而肺结核可引起肺实质破坏，导致慢性呼吸道阻塞，从而诱发COPD[16-18]。肺结核合并COPD 患者在治疗上往往比较困难。鉴于COPD 合并肺结核的发病率和有害作用不断增加，必须为结核病肺部受损的COPD 患者提供有效的治疗方法，以改善肺功能并提高生命质量。

本研究是一项前瞻性随机对照研究，评估长效支气管扩张剂茚达特罗在特定COPD 中的疗效和安全性。结果显示，茚达特罗150 µg 吸入治疗8 周后观察组的肺功能明显改善，而对照组变化不显著；治疗8 周后观察组肺功能各项指标明显优于对照组，SGRQ 总评分明显低于对照组，COPD 病情加重率明显低于对照组；两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。表明茚达特罗可改善肺结核合并COPD患者的肺功能，控制肺部症状。单剂量干粉吸入器递送的β2-激动剂可有效控制呼吸困难症状，改善肺功能和生命质量，并具有良好的安全性。茚达特罗具有支气管扩张及症状控制作用。

与安慰剂相比，茚达特罗可有效扩张支气管，显著改善呼吸困难。该药的治疗机制可能是，茚达特罗与气道平滑肌上的β2-受体竞争性结合，使腺苷酸环化酶活化，该酶能够催化三磷酸腺苷（ATP）转化为环-3,5-一磷酸腺苷。环磷酸腺苷（cAMP）水平升高，使细胞内Ca2+浓度降低，最终引起支气管平滑肌松弛[19-20]。茚达特罗对β2受体的激动活性高于β1受体24 倍，高于β3受体20 倍。此外，茚达特罗可抑制炎症细胞（肥大细胞）释放炎症因子，如前列腺素、白三烯和组胺等，具有明显的抗炎作用[21]。除了能改善患者的肺功能、呼吸困难症状和健康状态外，茚达特罗的优势在于吸入一剂后，到达血清峰浓度的中位时间大约为15 min，维持气道开放时间可达24 h 之久，发挥持续的扩张气道作用，能更好地促进肺的排空，减少气道闭陷和肺过度通气，提高运动耐力，延长运动时间[20]，由于其改善气流受限作用为持续性，除了改善患者的康复效果，也有可能延长患者参与日常活动的时间，提高日常体力活动强度。

COPD 患者多为中老年人，尤其是在患有肺结核和中度至重度肺损伤的COPD 患者中，常伴有多种基础疾病和并发症。本研究干预过程中记录的不良反应主要是上呼吸道感染、咯血、鼻咽炎、咳嗽、发热，在研究期间未发生严重不良反应和死亡病例。使用茚达特罗吸入治疗未增加治疗过程中不良反应发生率，药物安全性与安慰剂相当。本研究将为患有结核病史的COPD 患者提供安全有效的治疗方式。本研究结果为以后肺结核合并中重度COPD 的治疗提供了用药基础，但对其治疗剂量、具体机制暂时还不清楚，后续需要扩大样本量进一步研究。

综上所述，对于肺结核合并中重度COPD 患者而言，吸入茚达特罗可有效控制呼吸困难症状，改善患者肺功能和生命质量，且具有良好的安全性。