陈新瑜防治原发性肝癌骨转移经验*

夏 莉 王紫璇 胡文艳 陈新瑜 李 梅△

原发性肝癌是指发生于肝细胞或肝内胆管细胞的肿瘤，是我国常见恶性肿瘤之一，在肿瘤相关死亡原因中排第3位[1，2]，严重威胁我国人民的生命和健康。原发性肝癌起病隐匿，早期无特异性的症状，故大多数肝癌患者确诊时已出现肝内转移、血管侵犯甚或肝外转移，且大部分肝癌患者有肝硬化基础，导致患者的治疗方式选择受限，导致疗效及预后较差。部分原发性肝癌患者确诊时已存在肝外转移，患者即使为早期原发性肝癌且已行根治术，术后仍易发生肝外转移，常见的转移部位为肺、骨、肾上腺，其中以肺转移最为多见，其次为骨转移，发生率约为8%(1%～20%)，以转移至脊柱、肋骨、骨盆较为常见[3，4]，董庆元等[5]对2006年1月—2012年10月收治的1134例肝癌患者进行回顾性分析，发现胸椎转移发生率最高(45.83%)，其次是腰椎(41.67%)和肋骨(25.00%)。骨转移常导致疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、运动受限等，严重影响患者生存质量及预后。康成慧[6]回顾性分析了其所在医院2010年1月—2013年12月收治的168例晚期肝癌患者，发现对晚期肝癌伴不同部位转移患者，单器官转移中肝内转移的预后最好，骨转移和肺转移预后最差，多器官转移中伴骨转移和肺转移预后为最差。因此，积极防治肝癌骨转移可以预防骨折或截瘫，能有效改善肝癌患者的生存质量及预后。陈新瑜老师从事中西医结合临床工作近30年，其临床防治原发性肝癌骨转移有丰富的经验，笔者有幸从师学习，收获颇丰，现将其防治原发性肝癌骨转移的经验略述如下。

1 陈新瑜对原发性肝癌骨转移的中医认识

中医学里没有肝癌病名，根据原发性肝癌的临床表现，多将其归属于“癌”“积聚”“癥瘕”“肝积”等范畴。其病因病机复杂，主要是由于外感六淫、内伤七情、饮食失调、肝病久延、正气亏虚等原因导致脏腑功能失调、气血津液运行失常，产生气滞、瘀血、痰凝、湿浊、热毒等病理变化，蕴结于脏腑，相互搏结，日久积渐而成的一类恶性疾病。其病变部位主要在肝，与胆、脾、肾等脏密切相关；病性为本虚标实。中医认为，肾主骨，正如《素问·六节藏象论》曰: “肾藏精，精生髓，髓生骨，故骨者肾之合也，其充在骨”。提示肾精充盈则筋骨强健。《外科枢要·论瘤赘》曰: “若劳伤肾水，不能荣骨而为肿瘤……名曰骨瘤，随气凝滞，皆因脏腑受伤，气血和违”。意为骨瘤是久病气虚，肾脏等脏腑虚损，邪气内结于骨而成。陈新瑜老师认为，原发性肝癌出现骨转移主要考虑以下4个原因：①子病及母。五行中，肾属水，为母，肝属木，为子，水能生木。《素问·五运行大论》曰：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生肾，肾生骨髓，髓生肝”。生理状态下，肾阴可涵养肝阴，使肝阳不致上亢，肝阴资助肾阴的再生，因肾为母，故肾阴充足，才能维持肝阴与肝阳之间的动态平衡。病理状态下，肝阴虚致肝血不足，不能濡养肝体，导致原发性肝癌的发生，而肝阴亏虚会导致肾阴不足，故出现骨转移。②肝藏血，肾藏精。精血互生：精、血均由脾胃消化吸收的水谷精微所化生，称为“精血同源”，肝血与肾精相互资生转化。生理状态下，肝血依赖肾精的滋养，肝之阴血充足，方可制约肝阳；肝血的不断化生滋养及补充，方可保持肾精充足。病理状态下，肝血损耗，必将导致肾精不足甚或亏竭，肾主骨生髓，故出现肿瘤骨转移，临床常见耳鸣耳聋、足痿无力、精神呆钝等。③肝、脾、肾三脏的五行关系为：木克土，土克水，即肝木克脾土，脾土克肾水。肝脾关系为：肝主疏泄，脾主运化。正常生理状态下，肝分泌胆汁，输入肠道，促进脾胃对饮食物的消化吸收，脾脏的运化功能需依赖于肝之疏泄；脾主运化，为气血生化之源，水谷精微充足，并且不断地输送和滋养给肝，肝才可以发挥正常的生理作用，所谓“土得木而达”“木赖土以培之”。肝与脾在病理上主要表现为肝木克脾土，肝主疏泄功能失常，可进一步导致肝脾不调、肝胃不和，临床常见乏力、纳差等，即《金匮要略》云：“见肝之病，知肝传脾”。脾肾之间的关系为：脾主运化水谷精微，化生气血，为后天之本；肾藏精，主命门真火，为先天之本。脾肾之间的关系即后天与先天的关系，后天与先天是相互资助及相互促进的。如《傅青主女科·妊娠》曰：“脾为后天，肾为先天，脾非先天之气不能化，肾非后天之气不能生”。生理状态下，脾的运化，须得以肾阳的温煦蒸化；肾精的充盛又依赖于脾运化水谷精微的不断补充。若肝病及脾，导致脾胃亏虚，脾胃亏虚则进一步导致肾精不足，不能养髓充骨，故出现肝癌骨转移。如《难经》云：“肝病传脾，脾当传肾”。④久病必虚，久病及肾。肾为先天之本，为阴阳之根，肾阴、肾阳为机体生命活动的根本，五脏疾病日久不愈，脏腑精气亏损，阴阳不足，多影响于肾，出现肾阴肾阳的亏虚，导致肾脏病变。正如《景岳全书》云：“五脏之伤，穷必及肾”。原发性肝癌患者晚期患者为肿瘤晚期，病程中早已耗散人体正气，故出现骨转移。

2 现代医学对原发性肝癌骨转移的治疗

原发性肝癌骨转移时肝脏原发灶可选用外科手术、消融、TACE、放疗、靶向及免疫等治疗方式；肝癌出现骨转移后严重影响患者生存质量，治疗策略以姑息治疗为主，主要目的是缓解症状、提高生存质量及延长生存期，目前主要手段包括：化疗、放疗、TACE、手术、放射性核素、内分泌治疗、双膦酸盐类药物及止痛药等。胡旭[7]对15例原发性肝癌骨转移瘤患者应用放射治疗结合介入治疗，结果显示：胸骨和肋骨转移患者通过复查可发现：病灶内有均匀低密度，无强化情况，边界清晰，肿瘤坏死，病灶内无活性残留；髂骨转移瘤患者通过复查后，骨质破损状态停止，没有进一步扩大，瘤区软组织肿物缩小，没有明显强化情况。无疼痛2例，轻度疼痛5例，中度疼痛5例，重度疼痛3例。对患者实施放射治疗结合介入治疗后，患者生活质量明显提高，减少或者停止应用镇痛药物。应希慧等[8]对45例肝癌骨转移患者的诊治方法及疗效进行回顾性分析，结果示：采用经导管动脉化疗栓塞术、骨转移灶供血动脉灌注及栓塞、双磷酸盐类药物及止痛等综合治疗后，患者疼痛均不同程度缓解，1年生存率55.6%(25/45),2年生存率28.9%(13/45)，3年生存率13.3%(6/45)，中位生存期13.4个月。吴文涛等[9]对50例肝癌骨转移患者进行连续16周唑来膦酸治疗后观察其有效率及骨转移好转率，结果：50例患者中有效44例，总有效率占88.0%，不良反应共发生12人次，占24.0%。结论示唑来膦酸对肝癌骨转移引起疼痛效果明显，使用方便，不良反应可以耐受。

3 陈新瑜防治原发性肝癌骨转移经验

3.1 重视扶正固本 未病先防 擅长健脾补肾陈新瑜老师认为，原发性肝癌病性为本虚标实，原发性肝癌骨转移的发生与进展，均为机体正气不足，故导致他脏传变，以正气不足为根本原因，故陈新瑜老师治疗肝癌患者时特别重视扶正，强调以扶正为根本，扶正固本当贯穿疾病始终。由于正虚与邪盛在病程的每个阶段强弱略有不同，故临证亦根据患者具体情况，认真分析正邪力量的对比情况，分清主次及虚实缓急，扶正与祛邪的侧重点可不尽相同，总之应以“扶正不致留邪，祛邪不致伤正”为度。又因“见肝之病，知肝传脾”“肝病传脾，脾当传肾”，故针对原发性肝癌患者，尚未出现骨转移时即予健脾及补肾，以防传变，可降低出现骨转移的风险，从而提高生存质量、改善生存率、延长生存期。结合肝、脾、肾的生理病理特点及上述的肝癌骨转移的传变特点，陈新瑜老师认为出现骨转移的患者，多以正虚为主，当以疏肝理气、健脾补肾为治法，补肾又当以补肾阴为主，温肾阳为辅，临证中常以四逆散合四君子汤合左归丸加减为基本方加减治疗原发性肝癌骨转移，临床取得较好的疗效。处方如下：柴胡10 g，白芍15 g，枳实10 g，党参20 g，茯苓15 g，白术15 g，黄芪30 g，熟地黄20 g，山药10 g，山萸肉10 g。方中重用黄芪，因黄芪为益气健脾圣药，扶助正气以祛邪外出；党参补中益气、生津养血；熟地黄滋阴补肾，填精益髓；山萸肉滋补肝阴肾阴；山药补益脾阴；白术健脾燥湿；茯苓健脾渗湿，与白术、山药相伍，助脾健运，健脾祛湿之功效显著，并防熟地黄滋腻碍脾恋邪；柴胡入肝经，升发阳气，理气疏肝解郁，透邪外出；白芍养肝阴及柔肝，与柴胡配伍以补养肝血，条达肝气；枳实理气解郁，与白芍配伍调和气血。整个处方既能疏肝理气解郁，又能健脾补益气、滋补肾阴，益气不生热，补阴不碍脾，以促进肝、脾、肾三脏生理功能恢复，防治肝癌骨转移。陈新瑜是罗本清名医工作室学术继承人，继承了罗老的学术思想，在肝癌治疗中还常用黄精、龟甲、鳖甲滋补肝阴肾阴及软坚散结，淫羊藿、补骨脂温补肾阳，杜仲、续断、桑寄生补肝肾、强筋骨等。

3.2 治疗原发性肝癌骨转移癌性疼痛的经验疼痛是癌症患者最常见和难以忍受的症状之一，严重影响癌症患者的生活质量，晚期癌症患者的疼痛发生率可达60%～80%，其中1/3的患者为重度疼痛，而肝癌骨转移患者的疼痛发生率会更高，疼痛程度亦更甚。若疼痛不能得到及时、有效的控制，患者往往感到极度痛苦，还可能会引起或加重其焦虑、抑郁、乏力、失眠以及食欲减退等，显著影响患者的整体生存质量。因此,镇痛具有重要作用，按照2018年的《癌症疼痛诊疗规范》[10]，针对肝癌骨转移所致的疼痛，西医主要包括放疗、双膦酸盐类药物及止痛药等，通过这几种治疗方式，大部分患者的癌性疼痛可以得到一定程度的改善，但临床中常见部分肝癌骨转移患者没有条件行放疗或者不能耐受止痛药的不良反应，此时可配合中医药治疗止痛。陈新瑜老师认为，肝癌晚期已出现骨转移的患者必然存在脏腑虚损，正所谓“不荣则痛”，故在接受西医止痛治疗的同时，仍以四君子汤合六味地黄丸为主方健脾补肾，以缩短症状缓解时间、减少止痛药使用剂量及不良反应，并且有助于延长止痛时间。原发性肝癌骨转移患者病性为本虚标实，其病因病机复杂，主要是由于各种原因导致脏腑功能失调、气血津液运行失常，产生气滞、瘀血、痰凝、湿浊、热毒、寒结等病理变化，蕴结于脏腑，相互搏结，日久积渐而成的一类恶性疾病，气滞、瘀血、痰凝、寒结等病理产物亦可导致疼痛，正所谓“不通则痛”。陈新瑜老师在临证中重视健脾补肾的同时，亦根据患者的临床表现作出准确的辨证，气滞较明显的患者，陈新瑜老师喜用四逆散行气散结止痛，瘀血较甚的患者，陈老师擅用金铃子散行气活血化瘀止痛，痰湿凝结的患者予以二陈汤化痰祛湿，寒结的患者，常用当归四逆汤温经散寒止痛，临证中，灵活应用，随症加减，多获良效。

3.3 抗肿瘤药物的合理选择陈新瑜老师认为，针对肿瘤患者用药时需重视药物的性味归经及药理学特点，尽量精炼、有效，大量抗癌药物堆积而成的大处方疗效不佳，还易导致肝、肾功能的损伤，且大大加重患者的经济负担及浪费医疗资源。若想做到精准用药，当以辨病辨证为核心，结合药物的性味归经及药理学特点，如陈新瑜老师在原发性肝癌骨转移患者中喜用枸杞子、女贞子、刺五加等。枸杞子性甘味平，入肝、肾经，具有滋补肝肾、明目润肺的功效，现代药理学研究显示其具有抗肿瘤的作用，在多种不同肿瘤细胞系中可以抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡[11-13]。女贞子性平，味甘、苦，具有补肾养阴、养肝明目的功效，马秀梓等[14]通过现代药理学显示女贞子多糖具有抗肿瘤活性，在一定范围内，随着多糖浓度的增加使得肿瘤细胞的抑制率增加。刺五加味辛、微苦，性温，归脾、肾、心经，具有益气健脾、补肾安神的功效，现代药理学显示其具有抑制肿瘤新血管形成的作用，刺五加皂苷能够抑制人肝癌细胞株HepG2的VEGF mRNA及蛋白表达，抑制VEGF介导的肿瘤血管新生，进而抑制肿瘤转移[15]。

4 体会

原发性肝癌中位生存时间短，病死率高，出现骨转移后预后更差，且因为癌痛所致生存质量显著下降，中医药在原发性肝癌骨转移防治中发挥了重要作用，可降低骨转移发生的风险、缓解症状、提高生存质量、延长生存时间。陈新瑜老师在防治原发性肝癌骨转移的过程中，重视扶正固本、未病先防，擅长以疏肝理气、健脾补肾为治法，补肾又当以补肾阴为主，温肾阳为辅，临证中常以四逆散合四君子汤合左归丸加减为基本方联合抗癌中药，并根据辨证选用行气、活血化瘀、化痰及温经散寒的方剂组成复方，灵活应用，随症加减，多获良效，陈新瑜老师防治原发性肝癌骨转移的经验值得学习与参考。但也存在一些问题有待进一步研究：①目前暂无原发性肝癌骨转移的规范、统一的辨证分型，可能导致临证中辨证不准确而影响疗效；②中医药防治原发性肝癌骨转移的相关报道较少，样本量亦比较小，故仍需进一步研究。