中医药分期治疗卒中后抑郁研究进展

杨一帆，王 豆，李 涛，闫咏梅

(1.陕西中医药大学,陕西 咸阳 712046;2.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000)

中风后抑郁(Post stroke depression,PSD)是脑卒中最常见的精神性后遗症，所有卒中后幸存者中有三分之一都会发生抑郁障碍。抑郁障碍在中风后开始出现,并且可能持续3 年。PSD 导致康复结果变差、生活质量下降、跌倒风险及死亡率更高[1]。大量的临床和流行病学显示许多因素会增加罹患PSD的风险，包括老年人、女性、严重残疾和卒中后痴呆。尽管中风和骨折残疾程度相当，但中风病人的抑郁症发病率明显高于骨科患者，因为中风病会引起脑内神经递质和神经细胞因子等生物学机制的改变[2]。研究发现卒中后抑郁的出现会加重卒中的神经系统改变，对机体的免疫产生一定的抑制作用，增加疼痛敏感性，严重影响了中风患者的预后和转归[3]。目前针对该病的治疗多采用西医抗抑郁药干预，但是治疗效果不佳，并且患者长期服药出现恶心、头痛等不良反应，以及会增加心脑血管、神经系统疾病的患病率[4]。因此，安全有效的治疗显得尤为重要，循证数据表明，中医药具有因时治宜、多靶点、个体化的特点，在治疗中风后抑郁有着显著的优势。

1 中医病因病机认识

卒中后抑郁在传统医学中尚无与其相对应的病名,中医将其归入中风、郁证的范畴。张介宾《景岳全书》对郁证的分类为“怒郁”“思郁”“忧郁”，并指出“因病而郁”和“因郁而病”的不同。国医大师张学文认为 PSD 患者为因病致郁,中风患者颅脑损伤,损络伤经、络破血溢,侵犯脑神,元神被痰瘀所蒙扰者,气机不畅,痰气胶着可见郁证[5]。梁国隆等[6]认为中风后患者因出现半身不遂、口舌斜、言语颠错、肌肤麻木等症,患者情绪异常波动,因忧思过度以伤脾,脾气郁结而不升,思则气结,则生痰,致痰气互结;心主血,脾统血,心脾气血充足是情志活动正常的保障,中风后患者喜怒无常,终心脾两虚。周亚滨以“胸满烦惊”为首要辨证点，总结PSD的病机为肝郁脾虚，病位在肝脾，又与心胆肾密切相关[7]。刘金榜[8]认为PSD患者，年事已高，肝肾亏虚为本，痰浊瘀阻为标。肾是五脏六腑之根本，“肾藏精，精舍志”，肾精不足，髓海不养，出现抑郁痴呆。临床上可根据中风发展将PSD从病机传变角度分为急性期、恢复期、后遗症三期。初期病位责之于肝，多实证，此时肝失疏泄，郁滞尚浅；中期病涉心、脾，证多虚实掺杂，此期心脾气虚、且伴随痰、湿、瘀等病理产物内聚；末期病性多虚，以肝肾不足为主，病涉五脏，从而表现出多种临床症状。冯方俊教授提出对卒中后抑郁应因时治宜，通过脏腑经络辨证、阴阳虚实辨证、病理产物及出现的症状不同，而采取分期的治疗方法[9]。在长期的临床疗效观察发现，分期而治的有效性，依存性，安全性较为突出，可广泛普及应用这一原则。

2 临床分期论治

2.1 急性期——发于中风，多因夹杂 中风病发突然,起病急骤。古人形容“如矢石之中的,若暴风之急速”。临床症见多样，可出现神识不清、半身不遂、口唇不利、身体麻木重着、认知损害、躯体不适等症。中风后两周处于急性期，患者此期同侧海马和双侧下丘脑的纹状体代谢中枢连接减少，大脑新陈代谢异常[10]。临床研究表明患者对突如其来的身体机能以及家庭状况的变化有较大的情绪波动,肝郁难舒,阳气不升,气滞津停,五志不和而情志郁。临床常表现为精神的改变，郁郁寡欢,胸闷胁胀,易怒善哭,愁眉苦脸不见喜乐,擅叹息,甚则敏感多疑、消沉失落、有生不如死之感等;若气郁日久,郁而化火、耗伤阴液,灼津为痰,易有心烦急躁、舌痛、溲赤、胃热口臭、口苦、咽干、便秘等。《内经》言“木郁达之”,肝喜条达而恶抑郁，治应顺其疏散之性,行其郁结之气。《景岳全书》中提出柴胡疏肝散可治疗木郁,方中柴胡疏肝行气以解郁,香附、川芎理气以畅情志；陈皮、枳壳破气除滞；芍药、甘草养血而柔肝,全方共奏养血疏肝行气之效,使肝郁疏而诸证除。 研究表明[11]柴胡可通过减轻肝细胞氧化和炎症应激,并抑制肝纤维化，减少小鼠T淋巴细胞中IL-6、TNF-α和 IFN-γ的表达,调节人体内外气机,使肝气得舒,阳气则升。陈皮可通过增加大脑皮层和海马区的脑源性神经营养因子BDNF达到保护神经活性的作用[12]。Choi等[13]研究表明川芎、香附可通过抑制 HPA 轴亢进、血清皮质酮和Caspase-3的表达,结果表明可改善CUMS抑郁模型小鼠的焦虑抑郁症状。芍药苷对脂多糖诱导的小鼠急性脑损伤具有保护作用,使张力开始下降,可起到柔肝舒筋作用[14]。现代学者运用逍遥散加减治疗 PSD,不仅能有效缓解患者情绪及躯体症状,并且会促进患者神经功能的恢复[15]。方建等[16]采用舒肝解郁胶囊治疗可通过增加患者血清多巴胺和5-羟色胺含量来改善患者情绪。且有研究表明疏肝解郁法可减低患者同型半胱氨酸水平,减轻西药的不良反应[17]。

2.2 恢复期——针药并用，虚实同调 卒中多变,初病伤气,久病及血,化热耗阴，病程日久则虚实夹杂。卒中两周后至半年期间病情相对平稳为恢复期。临床研究表明此期抑郁、焦虑的发生率最高,这可能与患者的心理反应有关,因为患者由正常生活状态突然变为生活无法自理、无法回归家庭及社会的状态,极大多数患者难以接受因而产生强烈的心理负罪感,慢慢会变得郁郁寡欢、焦躁不安[18]。此期病位多在心、脾,病性属虚实夹杂。若脾气旺,运化足,气血充盈达清窍,则思维敏、头脑清;卒中病人过度忧虑、紧张等可致木郁乘土,脾气郁结,久则伤正,脑髓失养,气滞不行阻心脉,则出现不寐健忘、神疲抑郁等情志方面的不适症状。唐勇等[19]认为PSD的发病与心关系最为密切。《类经》言:“情志之伤,虽五脏各有所属,然求其所由,则无不从心而发”。基础研究证实养心安神法通过调节神经-内分泌-免疫系统来影响抑郁动物的行为[20]。患者急性期长期卧床,导致脾胃运化失常,正气不足,水湿不化,停于体内则成湿;肝气不舒,在体内郁而化热,火炼液灼津则为痰,痰凝气阻而血瘀。有形实邪留于体内,致使肝胆气机失畅,痰湿、瘀血等内阻而致情志异常。李磊等[21]认为PSD患者七情伤,心不宁,神不安也。心为君主之官,当心血不足时,君主失职,神明表达异常,情绪或喜或悲,反复无常。临床研究表明经归脾汤治疗后 NIHSS 评分、ADL 评分、PSQI评分、HAMD 评分及 SAS 评分改善均明显优于对照组,可改善神经功能缺损症状,促进患者肢体功能恢复，改善抑郁状态,降低不良反应发生,值得临床借鉴参考。该方中人参、黄芪、当归、龙眼肉补血养心宁神;酸枣仁、远志均有安神之效;木香调气醒脾以防补药滋腻滞脾胃;柴胡透达疏肝以解郁;白芍养血柔肝;郁金行气解郁;川芎活血化瘀;陈皮理气健脾;薏苡仁祛湿健脾;甘草调和诸药，共奏健脾益气、养心安神的功效。现代研究表明[22]归脾汤对慢性习得性无助模型Balb/c小鼠抑郁伴气虚模主要是通过影响肠道菌群改善其证候,且较西药氟西汀、中药越鞠丸有更持续的药效。蔡晓静[23]自拟化浊开窍方，认为卒中后患者肝风内动,气血逆乱,引动伏痰,上蒙清窍,脑窍内闭而生郁。临床试验证明该方可通过抑制 HPA轴的亢进或增加海马BDNF含量来达到改善HAMD疗效指数,降低头晕、恶心呕吐、多汗等西医不良反应，提高治疗有效率[24]。杨利等[25]PSD 患者毒瘀多为病因及病理因素,瘀亦为积聚形成的主要病理产物和关键的病因病机。张彦利[26]将 60 例中风后抑郁患者随机分为两组,给以常规治疗,治疗组在此基础上加用针灸联合血府逐瘀汤,血府逐瘀汤联合针灸治疗可以明显改善神经功能恢复。Kwakkel等[27]研究表明中风患者在10周内绝大多数运动可恢复，且有大量的荟萃分析表明在此期间针灸治疗效果远大于仅用药物。从现有证据来看,中药联合针刺可能对康复期中风患者整体神经功能缺损和某些特定的神经功能障碍有较为显著改善作用[28]。

2.3 后遗症期——心理疏导，补虚调志 中风后遗症是指发病半年后,经治疗仍留有口舌歪斜、吞咽困难,偏身感觉障碍及偏瘫步态等症状,其中 2/3 中风后遗症期患者生活不能自理。在研究发现持续性抑郁1年,在5年的随访中生活质量评分较差。临床医生有必要针对中风后持续抑郁的患者制定治疗策略[29]。PSD发病后期病位多在肝、肾,以虚为本。中风患者病程后期虽有虚，但不尽相同，分别为肝肾、脾肾、心神亏虚、气血阴阳虚之分。而究其根本,肾虚乃中风诸虚之本。《素问·上古天真论》中以肾气盛衰表明人体的生老壮弱,中风发病多发于 “六七”“六八”之后,而人体增龄之虚,始于肾。肾虚不仅是中风诸虚之本,亦是中风诸标(风、火、痰、瘀)之本。大多研究者认为中风患者多为中高龄人群,因年老体弱、劳累耗伤等,易致肾精不足，髓海失养,故出现头木、健忘等症;肝肾同源,肾精不足宜滋补肝肾;肾气亏虚宜固,治疗应摄纳真阴、固护元气[30]。何聪睿等[31]将中风遗留偏瘫功能障碍分期分为软瘫和痉挛两种异常活动模式。患者肾津液不足，肾水不能滋养肝木，则出现筋脉强直，或肝肾不足,血气亏虚,无法濡养筋脉，出现痿废不用。黄庆嘉[32]认为 PSD 后期多为肾虚肝郁,自拟益肾解郁方。临床试验益肾解郁方联合氟西汀在改善 PSD 近、远期中医证候、抑郁症状,促进受损神经系统功能恢复等方面值得肯定。石建爽[33]运用健脑安神颗粒治疗心肾不交型 PSD 效果显著，不良反应少、安全性高。 王清任认为PSD 为气虚致血瘀，用补阳还五汤来治疗本病。本方黄芪为君,重在补气，气盛则血行，瘀除则络通；当归尾通络、补血活血为臣药；赤芍、川芎、桃仁、红花、地龙通络活血祛瘀为佐药。药理学研究发现黄芪甲苷Ⅳ是从黄芪中纯化的活性成分,具有抗炎、抗氧化和抗凋亡作用。动物研究表明黄芪甲苷显著降低了TNF-α、IL-1β、P-NF-κB、NLRP3 和海马中的 Caspase-1p20的水平,增加了PPARγ表达和GSK3β的磷酸化,可抑制慢性束缚性抑郁小鼠模型中神经炎症而产生抗抑郁作用[34]。陈文宪[35]用Mate分析系统评价了同常规治疗组相比,补阳还五汤加减治疗组在卒中后抑郁根据汉密尔顿抑郁量表评分获得的愈显率方面优于常规治疗组。部分动物实验研究证明补阳还五汤可通过抑制 Cyclin D1、Cdk2 的表达来减少缺血后神经细胞的损伤且促进 PSD 大鼠神经功能的恢复,提高大鼠对外界的探索活动及奖励刺激的兴趣[36]。王晓璐[37]选取 70 例脑卒中患者,通过配合心理康复治疗,所有患者的病情均有了明显的改善。在此期间更要注重病人心理改变,患者会对未来失去希望,无法改变现状,因此心理治疗对该期病人的的生活质量起着非常重要的作用。

3 小 结

综上，卒中患者多因脏腑功能衰退，五脏失其所主，致使情志失司。根据其影响的脏腑及损耗气血阴阳的不同，从病机传变角度形成了五脏的不同病变。其中肝郁、脾虚贯彻疾病发展的始终；痰、湿、瘀交织为病变的重要环节，故致郁结难消，心神受扰、脑失所养、魂不守舍。另因五脏主五神，五脏之生克乘侮调节情志，因此在治疗不同分期的郁证时应兼顾他脏，辨证施治，如“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，在治疗郁证初期时，在从肝论治的同时应兼顾脾。 尽管目前对卒中后抑郁的辨证论治方面认知与治疗初见成效，但卒中后抑郁的病因病机错综复杂，且证型较多，难以统一；有关中医药治疗卒中后抑郁的临床试验多位小样本研究，缺乏大数据的支持，导致其对临床治疗的指导缺乏规范化的统一。临床医生应重视PSD为“因病致郁”，治疗不应忽视卒中问题，肢体功能的恢复会改善患者情绪。针对以上问题，未来临床应多从卒中分期变化来辨郁症，加强本病的病因病机研究；严格按照循证医学规范进行系统性临床研究，同时运用现代生物学技术方法开展中药药理学研究；在综合治疗中发挥中医特色，以期取得最佳的治疗效果，为中医药防治卒中后抑郁奠定基础。