中药复方治疗非创伤性股骨头坏死机制研究进展

杜新宇

（天津市天津医院，天津 300211）

非创伤性股骨头坏死（nontraumatic osteonecrosis of femoral head，NONFH）是由非创伤性因素造成股骨头血液供应破坏，骨细胞和骨髓成分坏死，股骨头结构变形、塌陷，导致关节炎和关节功能障碍的一种疾病[1]。该病主要与应用激素、长期大量饮酒及某些疾病（如减压病、血红蛋白病、自身免疫性疾病）等因素有关，而吸烟、肥胖、妊娠状态等因素会增加股骨头坏死的风险[2]。目前，本病的发病机制尚未完全明确，其可能的机制学说主要有脂代谢紊乱、血管内凝血、骨内压升高、骨质疏松、基因控制等[3]。本病在任何年龄均可发病，30～50岁为高发年龄段，男性发病率高于女性，主要症状为髋部疼痛、关节僵硬、活动受限及跛行，若不及时诊断和早期干预，易造成残疾，给社会和家庭带来沉重负担[4]。当骨破坏面积较大，股骨头坏死进入不可逆的塌陷期时，外科手术是不可避免的，因此如何及早进行有效干预，延缓股骨头坏死的进展，保髋关节，一直是骨科学界的重要研究方向[5]。本病可归属于中医学“骨痹”“骨蚀”范畴，治疗以活血化瘀、舒筋通络、补肾健骨等法为主[6]。目前报道的具有治疗股骨头坏死作用的中药已逾100种，临床疗效确切，能够缓解局部疼痛、改善患髋关节功能、延缓疾病进展，且副作用较小[7]。本文对中药复方治疗NONFH的作用机制进行综述，以期对本病的早期有效中药干预提供可靠依据。

1 调节脂代谢

过量使用激素可导致机体脂代谢紊乱，引发股骨头髓内脂肪细胞的增生和肥大，造成骨内压升高，静脉回流受阻，动脉灌注减少，继而导致股骨头缺血。大量脂肪分解导致血中游离脂肪酸升高，合并前列腺素E2（PGE2）分泌增多，引起股骨头内小血管炎和股骨头终末动脉或小静脉脂肪栓塞，加重缺血的进展[8-9]。陈镇秋等[10]发现由党参、白术、茯苓、法半夏等组成的二陈汤合桃红四物汤能够降低酒精性股骨头坏死患者的血清总胆固醇（CHOL）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）、载脂蛋白和血黏度等，从而改善血脂水平和血液高黏滞状态，延缓骨坏死的进程。李峻辉等[11]发现由鹿角片、熟地黄、桂枝、丹参等组成的补肾活骨方具有活血化瘀、温阳益肾的功效，能够通过纠正激素性股骨头坏死模型兔的脂代谢紊乱，减少脂质在髓腔内堆积，降低骨内压，改善股骨头血液微循环。

2 改善血管内凝血

激素会引起血液黏稠度增加、血液高凝及低纤溶状态，导致股骨头软骨下血管内血液淤积。脂代谢紊乱状态下血液中游离脂肪酸的升高会引起血管炎并形成脂肪栓子。以上因素可共同导致骨内血栓形成和骨髓内出血，造成股骨头缺血坏死[12-13]。段卫峰等[14]发现由鹿茸、丹参、杜仲、续断等组成的补肾祛瘀方能够降低激素性股骨头坏死模型兔的D-二聚体（D-Dimer）、纤溶酶原激活剂抑制物（PAI），增加凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ），从而改善凝血异常状态，促进股骨头内血液微循环，改善局部缺血。蔡军等[15]发现由牛膝、土鳖虫、三七粉等组成的补气益肾活血方，能够增加股骨头坏死模型大鼠的血浆PT，升高组织性纤溶酶原激活剂（t-PA）含量，明显改善大鼠凝血功能过强的状况，进而提高对激素性股骨头坏死的治疗效果。

3 恢复骨质结构

股骨头坏死的不同时期均可观察到骨质结构的改变，早期表现为成骨细胞数量减少，骨破坏速度加快，骨小梁易因局部压力增加而出现微小骨折，持续的骨结构损害及力学性能降低会导致股骨头塌陷坏死[16]。周丕琪等[17]研究发现，32例Ⅰ～Ⅲ期股骨头缺血性坏死患者内服由骨碎补、鹿角霜、血竭、石菖蒲等组成的补肾活血方3个月后，股骨颈和Ward’s三角区的骨密度较治疗前增高。白玉等[8]发现由当归、丹参、黄芪、鸡血藤等组成的补阳还五汤加减方能够明显延缓股骨头空骨陷窝的形成，减少骨细胞的死亡，对激素性股骨头坏死有一定防治作用。陈雷雷等[18]发现由桃仁、红花、生地黄、当归等组成的桃红四物汤能够增加激素性股骨头坏死模型兔的骨小梁密度，减少骨小梁分离度，升高结构模型指数和连接密度，进而改善骨微结构状态，促进结构稳态和坏死区骨组织的再生修复。

4 调控骨髓基质干细胞（BMSCs）增殖分化

BMSCs是来自于中胚层具有分化形成骨、软骨、脂肪、骨骼肌及其他结缔组织细胞等功能的多能干细胞，在骨修复中扮演着重要角色[19]。酒精、激素的过量摄入可导致糖脂代谢紊乱，进而影响BMSCs向成骨细胞分化。股骨头坏死患者的BMSCs增殖分化能力发生改变，其向成骨细胞分化减少，向脂肪细胞分化增加[20]。中药能够诱导BMSCs向成骨细胞定向分化，进而发挥治疗股骨头坏死的作用。刘锌等[21]研究发现，右归饮可能通过上调激素性股骨头坏死大鼠BMSCs自噬相关蛋白LC3Ⅱ、P53及beclin-1等的表达，诱导BMSCs向成骨细胞分化，减少其向脂肪细胞分化，且这种作用呈现剂量依赖关系。陈镇秋等[22]研究发现，以二陈汤和桃红四物汤为主构成的祛痰逐瘀方（由茵陈、半夏、陈皮、白术等组成）能够提高激素性股骨头坏死模型兔BMSCs的增殖能力，诱导BMSCs定向分化为成骨细胞，增加成骨细胞分化率，降低空骨陷窝率，促进股骨头坏死病灶的修复。袁普卫等[23]研究发现，由黄芪、丹参、三七、土鳖虫等组成的补肾活血方能够明显促进激素性股骨头坏死模型兔BMSCs的增殖和分化，且与药物浓度、作用时间有一定关系。

5 调节细胞因子水平

5.1 调节成骨相关因子 中药复方能够通过调节骨形态发生蛋白-2（BMP-2）、骨钙素（BGP）、胰岛素生长因子-1（IGF-1）、血管内皮生长因子（VEGF）等成骨相关因子的水平，发挥增加骨密度、改善骨代谢、防治股骨头坏死的作用。

5.1.1 调节BMP-2 BMP-2是骨组织形成过程中最重要的调节因子，能够促进BMSCs向成骨细胞分化，其在非创伤性股骨头坏死交界区的表达强度高于正常区和坏死区[24]。王荣田等[25]研究发现，由北黄芪、当归、赤芍、桃仁等9味中药组成的活血通络方能够上调股骨头坏死模型兔的血清BMP-2和BGP含量，促进BMP-2 mRNA的表达，有效防治股骨头坏死。徐英杰等[9]研究发现，以三七、血竭、乳香、没药、土鳖虫等为主要成分的生骨胶囊可以上调早期激素性股骨头坏死模型兔股骨头内BMP-2的表达，抑制由激素诱导的髓腔过氧化物酶体增殖体激活型受体-γ（PPAR-γ）的高表达，从而抑制髓腔脂肪化，促进局部骨质再生与修复，达到治疗股骨头坏死的目的。

5.1.2 调节BGP BGP是成骨细胞分泌的特异性钙结合蛋白，能够调节和维持骨钙，影响骨代谢，是衡量成骨细胞活性和骨形成功能的一个重要指标[26]。梁周等[27]研究发现，由当归、赤芍、丹参等组成的通脉生骨Ⅱ号方能提高激素性股骨头坏死模型兔的血清BGP水平，促进骨形成，并且能够拮抗糖皮质激素引起的骨代谢异常。贾永涛[28]研究发现，由淫羊藿、龟甲、当归、五加皮等组成的骨坏死康复汤，能够提高早期股骨头坏死患者的血清BGP水平，改善股骨头骨密度，改变局部血液黏稠度和血液流变学指标，促进骨修复。

5.1.3 调节IGF-1 IGF-1与骨的生长和发育密切相关，是骨骼中最丰富的生长因子，能够促进成骨细胞的增殖和分化，促进软骨生长，增加骨质沉积，提高骨密度。IGF-1在缺血性股骨头坏死骨组织的表达低于正常股骨头内水平，这可能是导致股骨头坏死的原因之一[29]。孙海忠等[30]发现，内服活血生骨汤（由当归、川芎、赤芍、白芍等组成）联合活血化瘀中药（如乳香、沉香、没药、血竭等）外用，可以提高肾虚血瘀型股骨头坏死患者的血清IGF-1和BGP水平，提高骨细胞活动和骨代谢水平。

5.1.4 调节VEGF VEGF是促进血管生长的重要生长因子，能够通过调节软骨内成骨的微血管生成和IGF-1、ET-1等细胞因子分泌，促进新骨形成，在股骨头坏死的交界区表达强度高于坏死区和正常区，提示VEGF可能会促进坏死骨组织的修复与重建[24，31]。王桂媛等[32]研究发现，使用骨蚀灵胶囊后激素性股骨头缺血坏死模型兔股骨头干骺端的VEGF表达增强，提示该药能促进血管新生，改善股骨头血液供应，促进骨小梁愈合。王军威等[7]研究发现，由鹿角胶、三七、牛膝等组成的骨复生胶囊能够升高早中期激素性股骨头坏死SD大鼠血清VEGF、BGP、骨碱性磷酸酶（BALP）水平，促进坏死骨修复和新骨生成，维持骨微环境的平衡。

5.2 调节细胞炎性因子 细胞炎性因子能够参与调节骨代谢，影响骨修复和重建，与骨坏死的发展及预后有密切关系[33]。中药复方能够通过调节肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等细胞炎性因子的水平，改善疼痛症状和股骨头缺血缺氧环境，减缓空骨陷窝形成，促进股骨头坏死的修复。

5.2.1 调节TNF-α TNF-α是参与人体创伤、炎症反应、休克等过程的重要炎性因子，TNF-α的水平升高可能通过促进血管内凝血，促进PGE2和胶原酶合成，引起骨和软骨吸收破坏等促进激素性股骨头缺血坏死发病[34]。都帅刚等[4]运用由骨碎补、山药、干地黄、附子等组成的肾气汤加减方治疗早中期非创伤性股骨头坏死肾虚血瘀证患者，发现随着血清TNF-α水平下降，患者疼痛症状明显改善，且不良反应较少。邹俊等[31]发现激素可以增加股骨头坏死模型兔血中TNF-α表达，减弱VEGF的表达，由黄芪、丹参、地龙、当归等组成的活血通络汤能够下调TNF-α水平，改善由激素导致的VEGF下降和股骨头缺血缺氧环境，延缓空骨陷窝的发展。李涛等[35]发现，活血通络汤不仅能够降低激素性股骨头坏死模型兔TNF-α的表达，而且能够促进成骨细胞合成并分泌大量BGP，以促进新骨的形成和坏死组织的恢复。

5.2.2 调节IL-6 IL-6既是血清炎性因子，又是能够增加骨吸收的细胞因子，在骨代谢平衡系统中发挥着重要作用。研究证实，IL-6能够通过OPG/RANKL/RANK信号机制，促使破骨细胞分化、成熟，引起骨丢失，抑制IL-6的表达可能有利于缺血性骨坏死后的骨愈合[33，36]。靳冬丽等[37]研究发现，股骨头坏死术后患者口服及足浴逐瘀汤（由刘寄奴、茜根、王不留行、干漆等组成）后，IL-6等血清炎性因子水平明显下降，临床症状及疼痛评分均得到改善。

5.3 调节血管张力相关因子 血管张力水平与股骨头坏死有一定关联。内皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）是一组具有拮抗作用的血管活性物质，能够影响血管平滑肌的收缩和舒张活性，在维持组织器官血液灌注方面发挥着重要作用[38]。ET-1是目前作用最强的缩血管物质。NO能够舒张血管，抑制二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集，维持血管张力。激素性股骨头坏死大鼠的血浆中NO水平降低，ET-1水平上升[39]。大量激素摄入可产生过多的超氧化物和羟自由基，干扰血管内皮细胞对NO和ET-1的利用，影响血管平滑肌的收缩和舒张，进而影响股骨头内微循环[38]。林海青等[40]发现由丹参、黄芪、当归、淫羊藿等组成的活血补髓汤能够降低激素性股骨头坏死模型兔血清ET-1浓度，促进血管内皮细胞分泌NO，降低血栓素（TXA2）浓度，抑制血管收缩和血小板聚集，进而维持股骨头内微循环和血管张力，延缓股骨头坏死的发展。

6 调控细胞信号转导通路

外界对细胞的刺激信号是通过信号转导通路进行传递的，进而促进机体作出相应的生物学行为，确保生命活动的顺利进行。骨组织细胞间的信息正常传递对维持股骨头内骨代谢平衡具有重要作用，信息传递异常与股骨头坏死有着密切的联系[41]。施乐等[42]研究发现，由鹿角胶、土鳖虫、三七、黄芪等组成的补肾活血汤能够通过上调激素性股骨头坏死大鼠股骨头组织Wnt10b、β-Catenin蛋白的表达，从而调控Wnt-βcatenin信号通路，发挥改善坏死骨组织周围供血环境、促进新骨生成的作用。KONG X Y等[43]研究发现，活骨方乙酸乙酯提取物通过调节BMP和Wnt信号通路，能轻微促进BMSCs向成骨细胞分化，显著抑制其向脂肪细胞分化。WU J等[44]研究发现桃红四物汤可通过调节缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）通路，抑制骨细胞、软骨细胞和骨髓细胞的凋亡来改善激素性股骨头缺血坏死。

7 调控遗传物质表达

目前，中药治疗非创伤性股骨头坏死的机制研究已深入到遗传学水平。研究表明，个体基因多态性与股骨头坏死存在一定关系。激素性股骨头坏死与ABCB1基因G2677T/A位点的多态性相关，ABCB1的CpG岛呈高甲基化状态者的患病率更高[45-46]。WANG Y等[47]通过对正常人和股骨头坏死患者的相关基因进行对比分析发现，股骨头坏死与ApoA1和ApoB这两种基因多态性密切相关。OOKAWA K等[48]研究表明，p53基因的表达可诱导成骨细胞凋亡。WANG Z Y等[49]研究认为，PON-1基因在股骨头坏死的发病过程中起到关键作用，甚至PON-1基因的所有单核苷酸突变都与激素性股骨头坏死的发病过程相关。个体基因多态性可通过影响循环、激素代谢、免疫、骨形成等生物学过程影响股骨头坏死进程[50]。陈达等[51]研究发现，通络生骨胶囊可能通过促进ABCB1和RUNX2的mRNA和蛋白表达，抑制PPARγ mRNA表达而降低激素性股骨头坏死的发生率，促进股骨头坏死修复。JIANG Y N等[52]研究表明，由赤芍、鹿角胶、茯苓、熟地黄等组成的活骨Ⅰ号方能够通过下调PPARγ表达、激活Wnt/LRP5/β-catenin信号通路，从而预防大鼠激素性股骨头坏死。李永志等[53]研究表明，由鹿角霜、土鳖虫、丹参、牛膝等组成的骨复生可以明显上调激素性股骨头坏死大鼠骨保护素（OPG）的基因表达，下调受体活化因子（RANK）的基因表达，从而刺激成骨细胞和破骨细胞的功能与活性，减少骨钙流失，促进骨细胞形成、骨量上升和骨质成熟，有效干预激素性股骨头坏死的发生。

8 结语

综上，中药复方主要通过调节脂代谢、改善血管内凝血、恢复骨质结构、调节骨髓基质干细胞和细胞因子水平（成骨相关因子、细胞炎性因子、血管张力相关因子）、调控骨细胞信号转导通路和遗传物质表达等机制，发挥防治股骨头坏死的作用。因此，在治疗非创伤性股骨头坏死的临床实践中，应根据中药的不同作用机制和患者病情科学合理用药，及时有效延缓患者股骨头坏死进展，促进股骨头坏死修复。

目前中药治疗非创伤性股骨头坏死的机制研究主要存在以下问题：（1）临床研究和动物实验设计中缺少对研究对象的股骨头坏死分期；（2）动物实验的造模以激素性股骨头坏死为主，对酒精等其他因素造成的股骨头坏死模型研究较少；（3）中药复方对股骨头坏死的遗传学机制研究较少。以上问题制约着对中药治疗机制的深入探究，因此在今后的研究中可考虑以下方向：（1）明确并合理确定纳入研究对象的股骨头坏死分期，建立股骨头坏死全过程动物模型，以更准确地探究同一种中药复方对不同分期研究对象作用机制的差异以及不同中药复方对同一分期研究对象的作用机制，以期为非创伤性股骨头坏死患者的中医治疗提供更加精确的数据支持；（2）加强对中药治疗除激素外其他因素导致的非创伤性股骨头坏死作用机制的研究，以期为各种类型非创伤性股骨头坏死的治疗提供科学依据；（3）进一步加强遗传学机制研究，在分子水平上更精准地为非创伤性股骨头坏死的有效预防和治疗提供可靠依据；（4）非创伤性股骨头坏死与基因多态性之间关系的研究仍需加强，以早日实现通过基因检测筛选易患病人群，提前进行有效干预，降低股骨头坏死的发生率。