1例长期服用呋喃妥因致周围神经损伤患者的药学监护

耿 彪 于焕君 党和勤 张 丽 张颜波

1.山东第一医科大学第二附属医院，山东 泰安 271000；2.东阿县人民医院，山东 聊城 252200；3.曲阜市人民医院，山东 曲阜 273100

复发性泌尿道感染（recurrent urinary tract infection，rUTI）是指6 个月内发生至少2 次感染或1年内发生至少3次感染。rUTI 通常为急性单纯性膀胱炎，好发于女性患者，大约60%的女性在其一生中会经历症状性急性细菌性膀胱炎。我国女性尿路感染的致病菌以革兰氏阴性杆菌为主，大肠埃希菌最常见，其次是革兰氏阳性球菌、克雷伯氏菌及假单胞菌属，目前首选的治疗方案为呋喃妥因、复方新诺明（TMP-SMX）、磷霉素，替代疗法可选择氟喹诺酮类和β 内酰胺类药物，疗程一般不超过7天［1-2］。据呋喃妥因美国说明书［3］记载其最常见的药物不良事件包括恶心（8%）、头痛（6%）和胀气（1.5%），其他不良反应的发生率低于1%，按照发生频率递减顺序如下：胃肠道（腹泻、腹痛、便秘、呕吐）、神经系统（头晕、困倦、弱视）、呼吸系统、过敏（瘙痒、荨麻疹）、脱发、发烧、胰腺炎、结肠炎、周围神经病变。Kammire 等［4］研究表明呋喃妥因被人熟知的罕见但严重的不良反应是肺毒性，其神经毒性不太为人所知，发生率约为0.000 7%。1956年首次报告了由硝基呋喃妥因引起的周围神经病变，1980年以来文献中报告的证据较少。rUTI 是一种非常普遍且容易反复发作的泌尿系统疾病，呋喃妥因作为一线药物广泛应用于泌尿道感染患者，rUTI患者往往需要长期服用，从而增加了其神经毒性反应发生的可能性。由于呋喃妥因造成的神经毒性罕见且很少被重视，其药物不良反应被误认为是新发疾病，医生会开具新的药物治疗，造成“处方瀑布”现象，导致患者由于不必要治疗而处于药物不良反应的发生风险之中。笔者参与了1 例老年女性rUTI患者服用呋喃妥因后致周围神经损伤的治疗，探明其发生机制，优化治疗方案，为临床出现上述不良反应的防治带来一定参考价值。

1 临床资料

1.1 一般资料

现病史：患者，女，66 岁，于1 年前无明显诱因出现头晕、双上肢麻木，2 天前头晕加重，2021 年10月27日以“急性脑血管病收入院”。

既往史：2015 年因“肺癌”行手术治疗，术后给予化疗4 个疗程：AP 方案（培美曲塞800 mg+卡铂400 mg）d1。2020年10月12日以“大便习惯改变半年”为主诉收入消化内科，后出现尿急、尿频、尿痛、腹部坠痛不适，经验使用左氧氟沙星注射液（0.4 g qd ivdrip），效果不佳，10 月19 日尿培养示：大肠埃希菌，对头孢类、左氧氟沙星敏感，根据药敏结果应用头孢唑肟联合左氧氟沙星抗感染治疗，有所好转。10 月22 日出院，出院诊断：急性膀胱炎、肺恶性肿瘤个人史、冠心病，出院规律服用阿司匹林肠溶片、辛伐他汀、尼莫地平、脑心通、丹参滴丸。患者诉近2年反复出现尿频、尿急、尿痛症状10余次，发作后自行服用呋喃妥因（100 mg，3次/d）疗程5～7天，缓解后停药。

入院查体及检验、检查：体温36.3 ℃，脉搏81次/分，呼吸19次/分，血压114/62 mmHg。神志清楚，查体合作；头晕，闭目难立征（+）；D-二聚体1.11 mg/L；载脂蛋白1.61 g/L；肿瘤标志物（癌胚抗原、糖类抗原CA15-3、HE4、糖类抗原CA-125、糖类抗原CA19-9）均显著高于正常值；尿液分析：白细胞2+、镜检白细胞261。磁共振显示双侧基底节区小缺血灶、脑白质脱髓鞘改变、右侧颈内动脉眼段囊状凸起。入院诊断：急性脑血管病、肺恶性肿瘤个人史。

1.2 治疗经过

入院给予阿司匹林肠溶片（100 mg，1 次/d）抗血小板，瑞舒伐他汀片（10 mg，1 次/d）调脂抗动脉硬化，冠心丹参滴丸（1包，3 次/d，舌下含服）、脑心通胶囊（2粒，3 次/d）改善心脏供血，银杏达莫注射液（20 mL，1 次/d，静滴）、川芎嗪注射液（80 mg，1 次/d，静滴）改善脑循环。

入院第3天，头晕症状有所好转，仍感双上肢麻木，诉出现尿急、尿频症状，医师结合患者10月28日尿液分析：白细胞2+、镜检白细胞261，患者尿急、尿频症状及病史，诊断为复发性单纯性膀胱炎，经验使用呋喃妥因片（100 mg，3 次/d）抗感染治疗，并留取尿液一般细菌培养+药敏，后期根据药敏结果调整抗菌药物。并给予甲钴胺片（0.5 mg，3 次/d）和维生素B1片（10 mg，3 次/d）营养神经，缓解双上肢麻木治疗。

入院第5日，患者主诉头晕症状有所好转，双上肢麻木较前明显加重，持物无感觉。追问病史，患者近两年反复出现尿急、尿频症状，长期服用呋喃妥因片治疗泌尿系感染，服药后易出现麻木加重现象。根据患者病情及既往用药情况，临床药师考虑与患者长期服用呋喃妥因片导致周围神经损伤的不良反应相关，建议医师停用呋喃妥因片，根据患者病情加用含酶抑制剂的β-内酰胺类药物。医师听取临床药师建议，为患者行肌电图检查、神经系统副肿瘤综合征［抗GAD65 抗体、抗Zic4 抗体、抗Tr（DNER）抗体等］11 项检查，加用哌拉西林他唑巴坦钠粉针（4.5 g，2次/d，静滴）抗感染治疗。肌电图结果示：①运动传导（左侧正中神经、尺神经波幅降低，传导速度正常范围）；②感觉传导（左侧正中神经波幅降低、传导速度减慢）；提示患者存在周围神经损伤。神经系统副肿瘤综合征11项均为阴性。临床药师告知患者，考虑双上肢麻木症状与使用呋喃妥因导致药品不良反应相关，建议其停用呋喃妥因，继续服用营养神经药物甲钴胺片和维生素B1片。

入院第10日患者尿培养结果无细菌生长，头晕症状好转、尿急尿频症状减轻，双上肢麻木情况较前好转，患者要求出院。临床药师建议患者出院后泌尿系感染复发后选用阿莫西林克拉维酸钾（625 mg，3 次/d）治疗，继续服用营养神经药物治疗；平时应尽量多饮水降低膀胱炎复发率；并应保持局部清洁卫生，防止细菌经尿道口上行感染膀胱；避免再次服用呋喃妥因或喹诺酮类药物。出院15日后随访得知患者未出现其它不适，双上肢麻木较前明显好转，表明此次治疗效果良好。

2 讨论

2.1 患者出现双上肢麻木的周围神经损伤考虑与使用呋喃妥因关联性大，分析原因如下：

2.1.1 时间与剂量相关性 患者2 年前反复出现尿频、尿急、尿痛症状，自行服用呋喃妥因治疗（100 mg，3 次/d，疗程5～7天）。服药后，尿频、尿急症状缓解，一年前出现双上肢麻木症状，服用呋喃妥因期间麻木症状较前加重。近日出现尿急、尿频症状后再次服用呋喃妥因，双上肢麻木症状加重，药师嘱其停用呋喃妥因，患者出院后随访症状减轻。临床药师分析，患者双上肢麻木症状与其使用呋喃妥因时间上吻合，且患者间断服用呋喃妥因2年，其周围神经损伤为其累积服药出现的不良反应。

2.1.2 呋喃妥因引起神经系统损伤的证据支持 呋喃妥因国内外说明书均记录其导致周围神经病变的药品不良反应，但仅在美国说明书中记载药品不良反应发生率低于1%，按照频率递减顺序排列中周围神经病变的发生率排在最后一位。Štuhec［4］报道了1 例急性膀胱炎患者，每12 h 服用2片呋喃妥因片（100 mg）后出现幻听，临床药剂师建议停用呋喃妥因后，症状明显改善。Kammire［5］报道了1例间歇性服用呋喃妥因，连续服用7年后，出现严重的感觉神经病变，起初出现左外阴和阴道麻木、性功能障碍、严重大腿疼痛、下肢局部感觉减退、手指和脚趾出现刺痛和疼痛、全身肌肉痉挛和感觉异常，后期出现震颤、肌阵挛、嗅觉缺失、手部无力，神经病理性疼痛加重，并扩散到上肢和躯干；上下肢远端针刺、振动、温度和本体感觉降低；肌电图提示有小纤维神经病变；停止呋喃妥因治疗21 个月后，患者的神经功能几乎完全恢复。李一凡等［6］报道了1例因尿频连续服用呋喃妥因40余年的病例，患者40年前疑似患周围神经病未治疗，近5 个月后出现双下肢麻木、疼痛、行走踩棉花感等症状。毕学玲等［7］报道了1例服用呋喃妥因3天后出现双手发麻，后发展到双手指如针刺样麻痛；双足初起蚁行感渐至踝关节，后麻痛持续加重；同时伴头痛、纳差；诊断为中毒性多发性神经炎。

呋喃妥因导致的神经毒性与以轴索性多神经病为主的对称性感觉运动相关，神经病理表现为瓦勒氏变性，继发于营养缺失或各种毒素的刺激，引起节段性脱髓鞘导致远端轴突丢失，其功能是负责蛋白质的合成。这些蛋白质对轴突和髓鞘的生长和发育至关重要。抗菌活性可能是由于干扰细菌碳水化合物代谢诱导乙酰辅酶-A抑制，与呋喃妥因神经毒性的机制相同。另一种假说认为，潜在的共病可能导致亚临床神经损伤，并由呋喃妥因加重。它还可能作为叶酸拮抗剂引起神经病变［8］。

2.1.3 其他因素 患者有肿瘤病史，行神经系统副肿瘤综合征11 项检查，结果均为阴性，排除了副肿瘤相关的中枢神经损伤；患者无其他神经系统疾病；患者长期服用的阿司匹林肠溶片、辛伐他汀、尼莫地平、脑心通、丹参滴丸，说明书及文献未涉及神经毒性的不良反应或发生概率极低，且时间与剂量关联性不大。

综上所述，考虑该患者出现双上肢麻木的周围神经损伤与使用呋喃妥因关联性大。

2.2 泌尿系感染治疗

复发性膀胱炎的治疗通常与急性单纯性膀胱炎相同。治疗一线疗法是呋喃妥因、TMP-SMX、磷霉素，疗程一般不超过7天；二线疗法包括氟喹诺酮类和β内酰胺类药物［1，3］。另外，存在复发性膀胱炎的绝经后女性可以使用阴道雌激素［1］。非药物疗法如增加饮水可降低膀胱炎发生率，一项试验显示增加液体摄入量使膀胱炎的发生率降低大约50%［9］。

一线药物呋喃妥因在1953 年获得美国食品和药物管理局批准后，成为下尿路感染（UTI）的标准治疗药物［10］。对于急性感染的治疗，建议的方案是每天4次口服50～100 mg，为期1周。根据《中国女性尿路感染诊治专家共识》［11］：下尿路感染可选用阿莫西林克拉维酸钾（500 mg，2 次/d）、头孢泊肟（100 mg，2 次/d）、头孢地尼（300 mg，2 次/d）和头孢羟氨苄（500 mg，2 次/d），每种药均为持续使用5～7日。

临床药师建议医师使用含酶抑制剂的β-内酰胺类抗感染治疗是合理的。

2.3 临床药师监护意见

神经毒性是使用呋喃妥因罕见的不良反应，由于其少见性也容易被临床医师忽视。鉴于泌尿系感染的复发率高，对于服用呋喃妥因尤其是长期服用呋喃妥因治疗尿路感染的患者，医师应当提高警惕，当患者出现神经系统疾病时，应当注意甄别是否是呋喃妥因不良反应所致。出现神经副作用时排除其他新发疾病后，应当立即停药，根据指南并结合药敏结果选择敏感抗菌药物治疗，同时加用营养神经的药物甲钴胺、维生素B1，密切监护患者周围神经损伤情况，定期复查肌电图。

综上，本案例临床药师参与1 例女性rUTI 患者服用呋喃妥因后致周围神经损伤不良反应的应对处理过程，针对患者情况，查找国内外相关文献与指南，分析该不良反应的发生原因及处理措施并帮助医师制定个体化给药方案；同时密切监测患者用药情况，医师采纳药师建议，最后该患者达到了满意的治疗效果，临床药师在患者治疗过程中发挥了积极的作用。本文可为临床出现上述药品不良反应的防治带来一定参考价值，临床药师在参与临床实践时，应注意为患者提供个性化的用药监护，为临床提供更优质的药学服务。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突