MRI 影像组学在肝细胞癌诊疗和预后评估中的研究进展

张坤 谢双双 沈文

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是消化系统常见的恶性肿瘤，也是癌症致死的重要原因之一[1]。HCC 的临床病理诊断、治疗决策和预后评估一直是研究的热点问题。影像组学可以高通量地从病变中提取定量特征信息，因此影像组学的研究有助于促进HCC 的诊疗和预后评估。多项研究证明了基于MRI 的影像组学在HCC 鉴别诊断、组织学分级、微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、预后及疗效评估等方面的应用价值。本文对上述相关研究进行综述。

1 MRI 影像组学对HCC 的鉴别

目前，HCC 的术前诊断可以通过影像学检查方法实现。HCC 具有典型的“快进快出”强化模式，该特征对其诊断具有重要意义[2]。但影像特征的评估较主观，可能会影响HCC 诊断的准确性[3]。特别是HCC、肝内胆管细胞癌和肝细胞-胆管细胞混合型癌的影像表现存在相似之处，而常规MRI 检查对于HCC 鉴别尚有不足[4]。影像组学利用先进的图像处理技术可高通量地从病变中提取定量特征信息，从而对肿瘤的生物学行为和异质性进行分析，因此影像组学在对HCC 等实体肿瘤的诊断中具有重要的应用价值[5-7]。Liu 等[8]回顾性纳入患HCC、肝内胆管细胞癌和肝细胞-胆管细胞混合型癌的85 例病人，基于每例病人的MRI 常规序列影像提取1 419 个影像组学特征，通过主成分分析法降维，采用支持向量机算法建模，结果发现基于MRI 的影像组学特征对鉴别HCC 具有一定价值。功能MRI 对HCC 的诊断也发挥着重要作用，而影像组学为功能MRI 的应用提供了重要补充。Ai 等[9]研究了基于体素内不相干运动扩散加权成像（intravoxel incoherent motiondiffusion weighted imaging，IVIM-DWI） 的直方图特征在HCC 鉴别诊断中的应用价值，发现IVIM-DWI的直方图特征参数可以鉴别HCC 和肝血管瘤、肝囊肿等，其中假性扩散系数（D*）和灌注分数（f）比其他直方图特征参数具有更好的诊断价值。深度学习技术的应用推动了影像组学的发展，在HCC 诊断方面也展现出临床应用前景。Mokrane 等[7]基于深度学习方法评估了178 例伴有可疑肝结节的慢性肝病病人，并将这些结节归类为HCC 高风险或低风险组，结果显示基于深度学习的影像组学方法可以获得较高的诊断效能，其受试者操作特征曲线下面积（AUC）为 0.74。Hamm 等[10]基于卷积神经网络对494 个肝脏病变的MRI 影像进行了统计分类，并验证该方法诊断HCC 的性能，结果显示基于深度学习的影像组学方法诊断HCC 的敏感度为90%，而放射科医生的诊断敏感度为60%～70%。

由此可见，基于MRI 的影像组学在HCC 的鉴别诊断方面具有很大潜力。然而，MRI 为多序列扫描方法，而影像组学分析选择的最佳序列目前尚无定论。另外，目前的组学研究多为相关性研究或诊断效能评估，很少有影像组学特征与HCC 病理特征的对照研究，而此方向可能正是影像组学向临床应用推进的关键点。

2 影像组学特征与HCC 病理分级

HCC 的病理分级是确定治疗方案和评估病人预后的关键因素。低分化HCC 病人的肿瘤复发率明显高于高分化HCC 病人，因此前者需要更大的手术切缘范围和更密切的术后随访[11]。许等[12]基于多参数MRI 影像组学特征预测HCC 的病理分级，结果显示DWI 的子回归分析模型特征Teta3、偏斜度以及T2WI 的高频垂直分量小波系数能量s-5 是低分化HCC 的独立预测因素。结合3 种特征预测低分化HCC 的AUC 为0.855，敏感度为70.0%，特异度为 86.7%。Shi 等[13]对 52 例 HCC 病人的 MRI 影像进行回顾性分析，并从IVIM-DWI 影像中提取了18 个直方图特征参数，结果表明，基于逻辑回归的诊断模型可以有效区分HCC 的病理分级 (AUC=0.917)。Geng 等[14]从 53 例 HCC 病人的磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)影像中提取107 个影像学特征，结果表明SWI 的影像组学特征与组织病理学分级显著相关。

综上所述，基于MRI 的常规序列以及功能成像均可以挖掘出HCC 病理分级相关的影像组学信息。这体现了影像组学在HCC 病理分级诊断中的重要辅助价值。然而，影像组学是基于图像微观特征的定量分析，可能会忽略病变或组织本身的生物学行为，因此有研究通过整合病变的临床生物学特征以及影像组学特征构建模型来评估HCC 病理分级。Wu 等[15]基于 170 例 HCC 病人的 T1WI 和 T2WI影像提取肿瘤组学特征，利用影像组学特征、临床特征因素和两者联合模型对HCC 病理分级进行评估，结果发现联合模型预测高级别HCC 的AUC 值为0.800，优于临床特征因素（AUC=0.600）和影像组学特征（AUC=0.742）。胡等[16]研究表明，钆塞酸二钠（Gd－EOB-DTPA）增强MRI 可提供有关HCC 诊断的额外信息，例如肝胆期信号特征对于病灶的检出和定性具有重要价值。但是，目前基于Gd-EOBDTPA 增强MRI 的影像组学特征预测HCC 病理分级的研究相对较少，这将是今后深入研究的方向。

3 MRI 影像组学对HCC MVI 的预测

存在MVI 表明肿瘤具有较强的生物学侵袭性，伴有MVI 的HCC 病人的术后复发率明显高于无MVI 的病人[17]。术前准确预测MVI 有助于临床及时选择治疗策略，优化治疗方案，从而降低术后复发风险，改善预后。MVI 的诊断取决于术后组织学检查，而常规影像学方法对于术前诊断比较困难。一些研究表明，基于MRI 的影像组学方法能够有效地在术前无创性预测MVI，如Song 等[18]回顾性分析了601 例HCC 病人的增强MRI 影像，利用影像组学术前预测MVI，结果显示影像组学方法具有较高的诊断效能（AUC=0.731）。Li 等[19]研究发现，基于 HCC的IVIM 直方图分析可用于预测MVI，真实扩散系数（D）的第五百分位数预测MVI 效能最佳。

基于MRI 的影像组学分析可以挖掘揭示HCC的MVI 相关特征，但早期的研究多集中在HCC 肿瘤本身的影像组学分析，对肿瘤周围组织的影像组学研究相对不足。而肿瘤周围的微环境改变可能影响HCC 的生物学行为，因此值得进一步探索。Nebbia 等[20]回顾性分析了99 例HCC 病人的术前多参数MRI 影像，并采用影像组学方法预测MVI，选取的兴趣区包括了肿瘤周围区域，结果表明结合瘤内和瘤周区域的组学特征可以有效地预测MVI。Feng 等[21]建立并验证一个基于Gd-EOB-DTPA 增强MRI 肝胆期影像的影像组学模型，通过HCC 瘤内和瘤周联合分析来预测病人术前MVI，结果表明肝胆期影像组学模型在预测HCC 术前MVI 中具有重要价值。HCC 病灶周围的组学特征可能是评估肿瘤生物学行为的重要补充。但是，目前对于瘤周分析范围的精准定位尚不明确，而这对于MVI 的诊断及肿瘤切缘的评估具有重要意义，因此值得进一步探索。

近年一些研究者认为结合临床特征和影像组学特征的联合模型可以提高MVI 的预测效能，如Zhang 等[22]基于术前多模态MRI 影像提取影像组学特征，结合HCC 病人的临床特征和影像组学特征，构建MVI 联合预测模型，联合模型在验证队列的AUC 为0.858，高于仅由影像组学特征构建的模型（AUC=0.820）。Yang 等[23]研究结论与上述 Zhang 等结论相似，结合临床影像学特征和MRI 影像组学特征的列线图预测HCC MVI 具有良好的效能。综上，结合影像组学和临床特征的联合模型对预测MVI具有更好的性能。但是，影像组学和临床特征是基于不同维度和方法获得的，前者反映的是基于图像本身的特征属性，而后者反映的是病变或病人本身的宏观表现，两者的结合能否最大程度地提高MVI的诊断效能尚值得商榷。今后的研究重点应该是基于MRI 的影像组学特征的生物学解释以及与病理、分子及基因层面的对照研究，促进影像组学研究的深入和临床应用。

4 MRI 影像组学对HCC 手术预后的评估

肝切除术是早期HCC 病人的主要治疗方法。然而，术后5 年肿瘤复发率高达70%，是病人术后死亡的主要原因[24]。术前及时准确识别复发高危人群有助于指导治疗决策、术后监测和临床干预[25]。MRI 影像组学模型可作为术前预测HCC 病人术后复发及生存情况的有效工具。Hui 等[26]采用MRI 影像组学方法提取了290 个纹理特征参数来预测HCC 病人术后早期复发情况，结果显示预测准确度可达到 84%。Zhang 等[27]基于增强 MRI 预测 HCC 病人切除术后总生存期的有效性，结果发现巴塞罗那临床肝癌分期、肿瘤边缘不规则、影像组学评分与总生存期独立相关，结合影像组学和临床影像特征的联合模型的预测效能优于单独临床模型。Kim等[28]回顾性研究了167 例HCC 病人的增强MRI 影像，并使用随机生存森林算法分别建立影像组学模型、临床病理模型和基于两者的联合模型来预测病人的无病生存期，肿瘤分割范围包括肿瘤病灶和瘤周外扩3 mm 的实质范围，结果发现基于瘤周外扩3 mm 的联合模型对于HCC 病人无病生存期的预测效能最佳。综上，基于MRI 的影像组学可以评估HCC 病人手术预后，且通过影像组学与临床特征因素建立的联合模型可以进一步提高预测效能。

与以往的病理相关性研究类似，基于MRI 的影像组学评估HCC 手术预后可能会忽略肿瘤的生物学表现，而只关注肿瘤本身基于图像的特征信息。尽管一些研究通过结合影像组学及临床特征建立模型，提高了预后评估的准确性，但是影像组学特征对于HCC 预后评估的详细机制尚不能完全解释。今后的研究可能更侧重于影像组学特征机制方面的研究和解释。此外，目前的研究仅纳入病人术前的MRI 影像和临床特征，而没有纳入术后随访的相关影像和临床资料。因此，基于完整临床资料的MRI 影像组学在HCC 病人预后评估中的价值也值得进一步研究。肝移植术被认为是终末期肝癌的有效治疗方法，但肝移植术后病人往往伴有很多并发症，因此对于HCC 病人预后的精准预测至关重要[29]。目前鲜见MRI 相关影像组学评估HCC 病人肝移植术预后的研究报道，因此亟待开展MRI 影像组学用于肝移植术后评估的研究。

5 MRI 影像组学用于HCC 非手术疗效的评估

经导管动脉化学栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是治疗中晚期HCC 的有效方法，但首次TACE 的疗效存在个体差异。因此术前对HCC 病人首次接受TACE 治疗反应的预测十分重要[30]。有研究者[31]认为，MRI 影像组学可用于预测HCC 病人首次TACE 的治疗反应，并为个体化治疗计划的制定提供参考。Sun 等[32]基于多参数MRI影像组学预测首次TACE 后早期进展的风险，结果表明，基于DWI 和T2WI 序列的影像组学模型可以评估TACE 疗效，并且与单一MRI 序列相比，基于多序列的影像组学模型具有更高的预测效能（AUC=0.800）。Song 等[33]回顾性分析 184 例 HCC 病人的MRI 影像，提取肿瘤瘤内和瘤周外扩1、3、5 mm范围肝实质的影像组学特征，并建立临床影像学模型、影像组学模型和联合模型评估HCC 病人接受TACE 治疗后无病生存情况，结果发现瘤周外扩3 mm的影像组学模型预测HCC 病人无病生存的效能较高（AUC＝0.714），研究还发现联合模型对于 TACE治疗反应具有最佳的预测价值（AUC＝0.802）。综上，基于MRI 的影像组学在TACE 短期及长期疗效评估方面均体现出重要价值。目前针对TACE 的治疗方案，临床更加提倡精准治疗和联合治疗。因此，接受TACE 治疗的病人往往需要进行多次干预或者联合靶向药物（如索拉非尼）治疗。因此，影像组学在TACE 治疗疗效评估方面的应用必须更加符合临床实际需要，如影像组学用于个体化精准TACE多次干预的短期和长期疗效的评估，以及TACE 联合靶向治疗的疗效评估等。

另外，HCC 病人的全身系统治疗是目前的研究热点。以索拉非尼和来伐替尼为代表的靶向治疗和针对PD-1/PD-L1 通路抗体（尼鲁单抗和派姆单抗）的免疫治疗已经取得了良好的临床效果[34-35]。基于靶向治疗和免疫治疗的全身疗法将引领肝癌治疗进入新的时代[36-37]。目前尚缺少关于MRI 影像组学评估HCC 病人的全身系统治疗的研究报道。随着研究的深入，MRI 影像组学将在HCC 全身系统治疗的评估中发挥重要作用。

6 问题及展望

MRI 影像组学的临床研究目前存在如下问题：①原始数据标准化处理尚不完善，原因为不同机构在影像组学研究的各流程中的操作存在差异；②研究的可重复性问题，影像组学特征提取的过程十分复杂，这使得重复影像组学研究变得十分困难；另外，还有许多组学研究使用的是闭环或自主开发的应用软件，进一步增加了复现研究的困难；③模型过拟合，影像组学研究面临小样本数据伴高维度特征的问题，模型预测“过拟合”的风险高；④缺乏生物学解释，影像组学分析过程中模型建立的算法更像是一个“黑匣子”，致使影像组学的结果无法获得生物学层面上的解释，使得影像组学在临床中推广应用受限；⑤缺乏基因层面的关联性研究，许多研究基于影像组学做出了大量回顾性分析，但是很少有研究涉及到影像组学特征与病人基因组谱的相关性。

尽管存在以上问题，但MRI 影像组学在HCC的临床应用方面仍有重要研究价值，如①探索先进的图像处理方法，通过深度学习方法来提高影像组学分析的能力；基于新型对比剂（Gd-EOB-DTPA）增强MRI 的影像组学研究也值得进一步探索。②结合影像组学特征和临床病理因素的联合模型可能提高预测的效能。③针对HCC 瘤周组织的影像组学分析可能获得提示HCC 诊疗相关的额外信息。④探索HCC 影像组学特征的生物学意义，并且与基因分子水平相关联，推动影像组学临床广泛应用。

7 小结

影像组学作为一项新技术，不仅能够分析高维定量成像特征与临床和遗传数据之间的关系，可以提高HCC 的诊断和分化水平，并预测HCC 的分期、组织学分级、MVI、基因表达、治疗反应和预后；其还是术前做出个性化治疗决定的强有力工具。随着HCC 靶向治疗和免疫治疗的快速发展，影像组学有望成为预测HCC 病人治疗靶点和治疗反应的可靠的影像学标志物。