狼疮性肾炎患者应用他克莫司联合环磷酰胺治疗的效果分析

于广荣 王国祥 李倩

狼疮性肾炎通过自身免疫性抗体，引起肾脏炎性改变，进而导致肾损害。狼疮性肾炎有多种病理类型，每种类型均有其特有的治疗方案，需要依据肾脏穿刺病理分型，制定优化的治疗方案[1-3]。狼疮性肾炎患者平时应避免日光暴晒，重视体质因素，注意药物毒性，积极预防。环磷酰胺治疗肾病有一定作用，但临床上较少单用环磷酰胺治疗肾脏疾病。环磷酰胺可以引起少部分患者出现骨髓抑制，引起白细胞下降、感染等副作用[4-6]。因此联合其他治疗方案平衡疗效与不良反应的关系成为近些年研究的热点。他克莫司胶囊用于肝脏或肾脏移植，有利于预防移植物排斥反应[7]。但目前狼疮性肾炎患者应用他克莫司联合环磷酰胺治疗的效果尚不清楚。基于此，本文研究予以探究联合用药的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年5月-2021年5月滨海县中医院收治的狼疮性肾炎患者104例，纳入标准：（1）均符合文献[8]中相关诊断标准，且经肾活检确诊为狼疮性肾炎；（2）均为首次发病，且均处于病情活动期；（3）意识不清晰。排除标准：（1）伴有重叠综合征等其他自身免疫性疾病；（2）伴有原发肾脏病；（3）伴有其他继发性肾脏病；（4）伴有其他恶性肿瘤疾病；（5）精神异常；（6）半年内伴有免疫抑制剂或激素治疗史；（7）已进行肾脏替代治疗。以简单随机样本法分为观察组和常规组，各52例，其中观察组女20例，男32例；年龄16～43岁，平均（27.95±3.16）岁；病程1～6个月，平均（3.14±0.36）个月。常规组女21例，男31例；年龄16～42岁，平均（27.68±3.13）岁；病程1～5个月，平均（3.05±0.31）个月。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。此研究经医院伦理委员会批准；患者及其家属均知情同意。

1.2 方法

两组入院后均根据病理类型均给予糖皮质激素或激素联合免疫抑制剂等常规治疗。

常规组予以环磷酰胺治疗：按体表面积每次将500～1 000 mg/m2的注射用环磷酰胺（江苏恒瑞医药骨粉有限公司，国药准字H20023036，规格：0.8 g）溶于30 ml氯化钠注射液（天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司，国药准字H12020346）后静脉注射，1次/周，连用2周，休息1～2周重复。维持治疗3个月后评估疗效。

观察组予以他克莫司+环磷酰胺治疗：餐前60 min口服他克莫司胶囊（Astellas Ireland Co，Ltd.，国药准字H20130235）治疗，剂量为0.1 mg，1次/d，维持给药3个月。同期口服环磷酰胺片联合治疗，环磷酰胺片用法用量同常规组。维持给药3个月后评估疗效。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 生化指标评估 取两组治疗前及治疗3个月后空腹血液，采用全自动生化分析仪（晟辰医疗器械有限公司，型号：XR320）检测血肌酐（Scr），通过免疫比浊法分别检测免疫球蛋白A（IgA）及免疫球蛋白G（IgG）水平。

1.3.2 疗效评估 治疗3个月后临床症状体征基本消失，免疫球蛋白A（IgA）、血肌酐（Scr）、免疫球蛋白G（IgG）下降至正常水平为基本缓解；治疗3个月后IgA、Scr、IgG较治疗前降幅>50%，临床症状体征明显改善为好转；治疗3个月后IgA、Scr、IgG较治疗前降幅≤50%，临床症状体征无明显变化为无效。总有效率=（基本缓解+好转）例数/总例数×100%。

1.3.3 安全性评估 记录两组治疗期间胃肠道不适、白细胞计数减少、上呼吸道感染、皮肤感染、恶心等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

应用SPSS 26.0软件，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组生化指标对比

治疗前，两组IgA、Scr、IgG水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组IgA、Scr、IgG水平较治疗前均降低，且观察组均低于常规组（P<0.05），见表1。

表1 两组生化指标对比（±s）

表1 两组生化指标对比（±s）

*与本组治疗前比较，P<0.05。

组别 IgG（g/L）Scr（mmol/L）IgA（g/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=52） 16.85±2.63 6.85±1.12* 169.52±16.52 86.85±7.96* 2.15±0.35 1.06±0.20*常规组（n=52） 16.28±2.57 9.96±1.48* 168.25±15.98 96.98±8.89* 2.08±0.34 1.58±0.22*t值 1.118 12.083 0.398 6.122 1.034 12.612 P值 0.266 <0.001 0.691 <0.001 0.303 <0.001

2.2 两组不良反应发生率比较

观察组治疗期间总不良反应发生率为7.69%，低于常规组的23.08%（P<0.05），见表2。

表2 两组不良反应发生率比较[例（%）]

2.3 两组疗效比较

观察组总有效率为92.31%，高于常规组的76.92%，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组疗效比较[例（%）]

3 讨论

据统计，狼疮性肾炎在系统性红斑狼疮患者中的发病率约为80%[9-10]。该病严重危害患者生命健康[11-12]。狼疮性肾炎糖皮质激素治疗能有效控制病情进展，但患者仍旧存在一定比例的预后不良[13-14]。由于患者自身免疫力较低、个体代偿机制差异较大等因素，导致临床治疗狼疮性肾炎患者的复杂性增大，加之狼疮性肾炎常会累及其他组织器官，故其预后不良风险较高[15]。目前临床多是在终末期肾病等不良预后发生后通过影像学、肾活检手段进行诊断，此时已错过了早期预防时机，且其对狼疮性肾炎患者预后不良的发生并无良好的预测作用。目前临床实践阶段针对狼疮性肾炎的治疗多以药物治疗为主，选择环磷酰胺等激素类药物实施抗过敏、免疫抑制剂抗炎等诱导干预[16]。但随着研究的深入，相继有研究报道随着他克莫司累计给药剂量的增加，但不良反应发生率增加。因此需要找到治疗狼疮性肾炎患者的有效方法。

本研究发现，治疗前，两组IgA、Scr、IgG水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组IgA、Scr、IgG水平较治疗前均降低，且观察组均低于常规组，观察组疗效优于常规组（P<0.05），提示狼疮性肾炎患者应用他克莫司联合环磷酰胺治疗，有利于提高治疗效果。IgG可有效反映肾小球滤过率的变化情况，能在一定程度上反映肾脏功能，其外周血IgG水平越高表明患者肾脏功能越差，则狼疮性肾炎患者预后不良风险越高。因此，临床上需及时监测狼疮性肾炎患者外周血IgA、Scr、IgG水平，并可根据其水平变化情况指导临床工作以改善治疗效果。狼疮性肾炎患者应用他克莫司联合环磷酰胺治疗，可抑制炎性因子的生成，抑制高迁移率蛋白族1，能够减轻肝脏炎症反应，并且能够拮抗氧化剂破坏肝脏细胞，可促进IgA、Scr等炎症细胞因子水平下降。有研究显示，环磷酰胺治疗狼疮性肾炎患者可在病灶细胞内继续分解成酰胺氮芥和丙烯醛[17]。酰胺氮芥治疗狼疮性肾炎患者发挥免疫抑制作用。还有研究指出，他克莫司对成纤维内皮细胞及动脉平滑肌的抑制作用有关，通过抑制血管平滑肌细胞及肾系膜细胞增殖降低肾实质性损伤，改善肾功能，从而调节ALB、GFR、Scr及24 h蛋白尿等生化指标水平[18]。此外，相关研究有表明，他克莫司可通过抑制免疫细胞表面分子合成和抗体产生，稳定机体疗效，继而有助于调节疗效相关因子表达[19]。环磷酰胺联合糖皮质激素治疗狼疮性肾炎患者主要依赖于从头合成途径，而他克莫司作为次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂，可直接抑制次黄嘌呤核苷酸向鸟嘌呤核苷酸转化过程，进而限制从头合成途径，阻断或减少DNA合成，从而产生免疫抑制作用，有助于调节IgA、IgG表达水平，提高治疗效果。此外，观察组治疗期间总不良反应发生率低于常规组（P<0.05），提示狼疮性肾炎患者应用他克莫司联合环磷酰胺治疗，有利于降低不良反应发生率。研究指出，环磷酰胺治疗狼疮性肾炎患者存在累积性毒性不良反应，可引起白细胞计数减少、免疫力降低、感染等不良反应[20]。本研究狼疮性肾炎患者应用他克莫司联合环磷酰胺治疗，狼疮活动度降低、同时肾功能改善，且血清炎性因子水平显著降低，但同时也降低了胃肠道不适、白细胞计数减少、上呼吸道感染、皮肤感染、恶心等并发症。

综上所述，狼疮性肾炎患者应用他克莫司联合环磷酰胺治疗，提高效果，降低不良反应发生率。