异基因造血干细胞移植后继发实体瘤3例的临床观察

张梦芸 张燕 赵鹏 李梦醒 卢英豪 王季石

(1.贵州医科大学临床医学院，贵州 贵阳 550004；2.贵州医科大学附属医院 血液科，贵州 贵阳 550004)

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治疗许多血液系统恶性疾病和各种遗传代谢紊乱的方法之一。据报道，长期存活的患者中，继发实体瘤(SSC)的发病率至少是普通人群预期发病率的2倍，移植后存活≥10年的患者中，风险是预期的8倍以上，并且这种风险随着时间的增长而增加[1]。现将我院血液科造血干细胞移植中心2012年2月至2020年8月478例行allo-HSCT后3例患者发生SSC的临床资料进行分析并相关文献复习。

1 一般资料

病例1，患者男，56岁，因“体检发现白细胞减少”于2013年行骨髓等相关检查，诊断为AML-M2型，予IA(伊达比星+阿糖胞苷)方案化疗，化疗后查骨髓提示原始细胞占7%，予CAG(阿柔比星+阿糖胞苷+粒细胞刺激因子)方案序贯化疗，化疗后复查结果为完全缓解，继续予IA、CAG、中剂量阿糖胞苷巩固化疗。2013年7月予改良BU/CY方案预处理，行胞弟HLA全相合allo-HSCT，移植物为骨髓联合外周血造血干细胞(A型Rh(+)供O型Rh(+))，予以环孢素A、短程甲氨蝶呤及吗替麦考酚酯预防GVHD，移植后11 d粒细胞植活，14 d血小板植活。2013年12月停环孢素A。患者多次行骨髓检查均为完全缓解状态及完全供者嵌合状态。2018年4月23日患者因“反复便血及腹痛”入院，完善结肠镜、腹部CT及下腹部MRI均考虑“直肠癌”，于2018年5月7日行“剖腹探查+直肠癌根治术+回肠袢式造瘘+肠粘连松解+肠排列”术，术后病理回示：直肠癌根治标本：(肠)中分化腺癌，隆起型。术后未予以放、化疗及靶向治疗。随访至今，患者仍无病生存。

病例2，患者男，43岁，因“乏力查血发现三系减少”于2012年2月入院，行骨髓等相关检查确诊为MDS-RAEB-I，2012年5月予改良BU/CY方案预处理，行胞弟HLA全相合allo-HSCT，移植物为骨髓联合外周血造血干细胞(O型Rh(+)供B型Rh(+))。予环孢素A、短程甲氨蝶呤及吗替麦考酚酯预防GVHD，移植后12 d粒细胞植活，13 d血小板植活。2013年8月(移植后14+月)患者因“口腔溃疡、皮肤皮疹色素沉着”入院，考虑慢性GVHD，予醋酸泼尼松、环孢素A抑制免疫治疗好转。2013年4月停环孢素A。2018年12月25日，患者因“吞咽梗阻3+月，发现左侧颈部包块2+周”入院，予纤维喉镜下活检示：(下咽部)鳞状细胞癌，确诊为下咽鳞癌。患者未治疗，出院后5月死亡。

病例3，患者女，48岁，因“乏力1+月”于2017年6月就诊我院查血常规提示三系减少，完善骨髓等相关检查诊断为MDS-RAEB-I高危组，予以CAG方案化疗后达完全缓解，2017年10月予改良BU/CY方案预处理，行胞弟HLA全相合allo-HSCT，移植物为骨髓联合外周血造血干细胞(O型Rh(+)供O型Rh(+))。予以环孢素A、短程甲氨蝶呤及吗替麦考酚酯预防GVHD，移植后11 d粒细胞植活，35 d血小板植活，于2018年1月23日复查骨髓提示：原始细胞占9%，考虑MDS移植后复发，停环孢素A，予供者淋巴细胞输注，并分别于2018年1月25日、2018年3月3日、2018年4月14日予以地西他滨(25 mg d1-5 )方案去甲基化治疗，期间患者多次行骨髓检查提示：完全缓解，完全供者嵌合状态。2018年4月患者因“反复口腔溃疡及皮疹”就诊我院，考虑慢性GVHD，并予以糖皮质激素、环孢素治疗后症状好转，于2019年4月停环孢素A。2019年5月患者出现“肩及后颈部疼痛”体查局部压痛未扪及包块，完善颈部增强CT提示：右侧颈后深部肌筋膜区占位，行占位处穿刺活检，病理结果回示：恶性间叶性肿瘤，考虑上皮样血管瘤。患者未予治疗，出院20多天死亡。

2 结 果

本移植中心自2012年2月至2020年8月收治移植患者中，仅在478例异基因移植患者中观察到3例SSC的发生，发病率约达0.63%，其中1例继发直肠癌，1例继发下咽鳞癌，1例继发恶性间叶性肿瘤，均为非血液系统实体瘤，其中2例由于预后差，未治疗，短期内死亡，1例至今仍无病生存。

3 讨 论

根据国际移植登记组(IBMTR)分析1964～1996年28 884例allo-HSCT患者研究显示，SSC的发生率约占0.56%，影响患者的生存率及远期生活质量。(1)危险因素及可能机制：移植后发生SSC的可能危险因素有：初始诊断，供受者HLA配型程度，由放化疗等预处理方案导致的细胞毒性作用及长期免疫缺陷，慢性GVHD，用于预防和治疗GVHD的免疫抑制药物如麦考酚酯、甲氨蝶呤、钙调神经磷酸酶抑制剂(环孢素或他克莫司)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、皮质类固醇、硫唑嘌呤、环磷酰胺等，感染(EB病毒，丙型肝炎病毒，乙型肝炎病毒)[2-3]。根据造血干细胞的来源可以分为骨髓、外周血及脐血干细胞。与骨髓干细胞相比，外周血干细胞能更快的造血重建，然而却含有更多的T细胞，这增加了慢性GVHD的发病率[4]，慢性GVHD是所有继发实体瘤的独立危险因素，需要长期免疫抑制治疗的患者尤甚[5]。有研究显示，严重的慢性GVHD及其长期GVHD治疗(硫唑嘌呤的使用，特别是与环孢素和类固醇联合使用时)增加鳞状细胞癌风险[6]。本文3例患者移植类型均为同胞HLA全相合骨髓联合外周血造血干细胞移植，从确诊至移植时间均未超过半年。但2例患者移植后出现慢性GVHD，这延长了免疫抑制剂(环孢素)治疗时间，增加了患者发生SSC的风险，可能与环孢素A通过抑制白细胞介素-2((IL-2)的表达，促进转化生长因子-1((TGF-1)、IL-6及血管内皮生长因子(VEGF)的表达来促进肿瘤生长相关[7]。有资料表明，移植前化疗药物的类型与继发性肿瘤发生概率相关，在研究的相关化疗药物中，以蒽环类药物最为明显[8]，病例1及病例3移植前均使用了蒽环类药物化疗，这可能增加了患者发生继发实体瘤的风险。全身照射(TBI)增加了非鳞状细胞癌的风险，特别是乳腺癌、甲状腺癌、恶性黑色素瘤、基底细胞癌、骨/结缔组织和脑肉瘤风险[8]。可能与TBI引起的DNA双链断裂和DNA修复缺失导致的基因组不稳定性相关。本文观察到的发生继发性实体瘤的患者中均未采用TBI，故未观察到与既往文献相关报道结果。对接受Bu/Cy作为预处理方案的研究显示，尤其是移植前有吸烟史的患者，发生肺癌风险性的增加[9]。实体癌的风险也因原发疾病的不同而不同，并且在急性白血病患者中风险最高[9]，但在本文中观察到发生SSC有2例为MDS，仅1例为AML患者，可能与收集的病例数较少及是否发生慢性GVHD有关。(2)预后差异：有大型研究显示：allo-HSCT后SSC的预后主要取决于肿瘤的类型[10]。甲状腺癌、宫颈癌、前列腺癌和乳腺癌以及黑色素瘤预后较好，平均生存期为10年或更长。肉瘤、肾癌、口咽癌、膀胱癌、卵巢癌、结直肠癌和子宫内膜癌的中位生存期超过1年但短于10年。胃癌、颅内肿瘤、食管癌、肝胆癌、肺癌和胰腺癌预后较差，中位生存期为1年或更少。(3)预防与随访：对于持续GVHD、长期需要使用免疫抑制剂的患者进行监测及随访，有利于在早期和潜在的可治愈阶段发现这些肿瘤。作好GVHD的防治，避免免疫抑制剂的前期使用，也是降低SCC的方法之一。

综上，异基因造血干细胞移植后继发实体瘤的发生率低，仍需大量相关临床研究进一步证实其相关危险因素及针对其相关危险因素制定合适的预防及治疗策略，降低SSC的发生，提高患者生存率及远期生活质量。