内 分 泌 干 扰 物 与 隐 睾 症 的 关 系 研 究 进 展▲

王佳威 徐 勇 向茂林 汤 乘

(中南大学湘雅医院附属株洲医院泌尿外科，湖南省株洲市 412007)

【提要】 男性生殖功能障碍的发病率逐年上升，通常被认为与生殖系统发育异常有关。研究表明，在胎儿睾丸发育阶段接触内分泌干扰物会增加隐睾症的患病风险。本文就常见内分泌干扰物与隐睾症的关系的相关研究进行综述，以期为隐睾症流行病学研究和疾病预防提供参考。

隐睾症，又名睾丸下降不全，是男性新生儿最常见的泌尿生殖系统疾病，与尿道下裂、不育症和睾丸癌共同称为睾丸发育不全综合征[1]。足月男性新生儿隐睾症的患病率为1%～3%，而早产儿的患病率可达到30%[2]。约有20%隐睾症患儿的睾丸在出生后3个月内无法下降至阴囊，即使及时接受早期的手术治疗，仍有部分患儿会出现不育症、睾丸癌和抑郁等并发症[3-4]。隐睾症的发病机制十分复杂，通常认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。而内分泌干扰物(endocrine disrupting chemical，EDC)作为一种广泛分布在人类生存环境中的外源物质，很可能是一种隐睾症的潜在危险因素。孕产妇每天会通过食物、水源、空气、土壤等各种途径接触到EDC，EDC会通过影响母体的激素分泌间接影响胎儿或通过胎盘直接影响胎儿发育。研究表明，EDC在隐睾症的发生和发展中均扮演了重要的角色。本文就近年来EDC与隐睾症的关系的相关研究做一综述，以期为隐睾症流行病学研究和疾病预防提供参考。

1 邻苯二甲酸酯

邻苯二甲酸酯(phthalate，PAE)作为聚氯乙烯材料中的增塑剂，广泛应用于玩具、食品包装、清洁剂、润滑油、化妆及洗护用品等产品。PAE相关产品在长期使用过程中会释放PAE物质。有研究报告，从大气、土壤、淡水和垃圾填埋场等不同环境中均能够检测出过量的PAE，尤其在我国农村的耕地土壤中广泛存在PAE残留[5]。人体主要通过饮食、吸入和皮肤接触摄入PAE，女性则大多通过香水、化妆品及个人护理用品接触PAE[6]。当孕妇过多摄入PAE，PAE可迅速在体内累积并转化为有毒代谢产物，有毒代谢物可穿过胎血屏障并残留在胎盘组织、羊水、脐带血和新生儿胎粪中，从而影响胎儿发育和生长，增加胎儿隐睾症的发病风险[7]。PAE导致隐睾症发病的原因可能是多方面的：一方面，积蓄在胎盘内的PAE会导致胎盘组织的DNA甲基化并降低表皮生长因子受体的表达，对胎儿生长环境造成负面影响[8]；另一方面，PAE会干扰母体性激素的正常分泌，引起雄激素分泌减少而雌激素分泌增多，从而干扰胎儿类固醇激素的正常合成[9]；此外，PAE会直接损害胎儿Leydig细胞的发育和功能，导致雄激素和胰岛素样因子3的生成减少[10]，胰岛素样因子3对于睾丸的腹腔内下降阶段具有重调节作用，但胎儿雄激素对睾丸的腹股沟-阴囊下降阶段的影响更为关键，因此Leydig细胞受损可能是隐睾症发生的重要因素之一[11]。

2 多溴二苯醚

多溴二苯醚(polybrominated diphenyl ether,PBDE)作为阻燃剂被用于各类电子设备、家居用品、建筑材料及纺织用品的制造，人体主要通过食用受污染的鱼类、家禽及肉类，或吸入受污染的空气摄入该类物质。PBDE具有多种毒性，包括神经发育毒性、生殖毒性、甲状腺毒性、免疫毒性、胚胎毒性、肝毒性、致畸性和潜在致癌性[12]。一项高质量病例对照研究将毒理学和流行病学证据进行汇总后发现，PBDE与隐睾症的发生具有显著的相关性，其因果关系的可能性达40%～69%[13]。体外及体内实验均证实PBDE在雄性个体中具有显著的抗雄激素效应，PBDE的同系物2,2′,4,4′,6-五溴联苯醚作为竞争性雄激素受体拮抗剂，其抗雄激素效能远高于氟他胺这类抗雄激素药物[14-15]，而在人体内由PBDE羟基化和甲氧基化代谢生成的2,2′,4,4′-四溴联苯醚也具有中等的抗雄激素效能[16]。有研究报告，从隐睾症患儿的母亲毛发中发现了高浓度的四溴联苯醚[17]。此外，动物实验表明，PBDE的同系物十溴联苯醚可以下调类固醇生成因子的表达水平，从而抑制小鼠后代睾丸类固醇激素生成、精子生成发育及甲状腺激素核受体基因的表达[18]。还有学者发现，母乳中PBDE的浓度与隐睾症发生存在正相关，而胎盘内PBDE与隐睾症无显著相关性，其原因可能是由于母乳比胎盘组织含有更多的脂肪，具有高脂溶性的PBDE更容易溶于富含脂肪的母乳中[19]。

3 双酚A

双酚A是日常生活中最常见的EDC之一，其具有较弱的雌激素活性，最初用作雌激素类似物(又称异雌激素)，目前双酚A被普遍用于合成聚碳酸酯。人类消化系统可从吸收罐头、塑料瓶或其他食物容器中渗出的双酚A并在体内积蓄[20]。人体内的双酚A 大多转化为葡萄糖醛酸结合物，通过肾脏代谢出体外，而残留下的双酚A会与雌激素受体竞争性结合阻断雌激素反应，起到抗雌激素作用[21]。当血清中双酚A含量达到一定水平时，能够与雄激素受体结合，阻断内源性雄激素[22]。此外，双酚类物质还会降低黄体生成素(luteinizing hormone，LH)/人绒毛膜促性腺激素受体基因及大多数与睾酮合成相关基因的表达水平[23]。一项前瞻性研究表明，血清高浓度的双酚A与隐睾症的发生存在相关性[24]。有学者发现，双酚A的类似物双酚S与双酚F也与隐睾症的发生呈正相关[25]。还有研究表明，双酚A可影响男性的精液质量，而低质量的精子对受精后的胚胎发育同样产生负面影响[26]。

4 有机氯污染物

有机氯污染物是一类难以自然降解并容易挥发至自然环境中的含氯有机化合物。我国最常见的有机氯污染物包括多氯联苯、多氯二苯并-对-二噁英、六氯环己烷(hexachlorocyclohexane,HCH)、二氯二苯三氯乙烷(dichlorodiphenyltrichloroethane，DDT)等，这些污染物会在人体内积累并引起内分泌功能的紊乱。HCH和DDT作为有机氯农药曾广泛用于我国农业生产活动中；多氯联苯则因其绝缘性、导热性、阻燃性等特性，既往多用于电气设备及建筑材料的生产中。因此，即使大多数有机氯污染物早已在国内外被禁止生产和使用，但是残留在环境中的有机氯污染物仍会长期存在并危害人体健康[27-28]。

研究表明，母体内有机氯污染物的水平与隐睾症的发生存在不同程度的正相关性[29-34]。接触过有机氯农药的女性的子代未来患隐睾症的风险更大[29-30]，且隐睾症患儿的母亲体内血清DDT和β-HCH水平(有机氯农药的代谢物)明显超过正常水平[31]。有学者发现，隐睾症患儿的脂肪组织中存在高浓度的多氯联苯，且多氯联苯的浓度会随着母乳喂养的持续时间增加而提升，这说明隐睾症患儿可能是通过母乳喂养和饮食摄入多氯联苯[32]。有机氯污染物导致隐睾症发病风险增加的原因可能与其有毒代谢物在胎儿发育过程中发挥抗雄激素作用有关，例如脂溶性DDT可以作为雄激素受体拮抗剂减少睾酮的生成并抑制睾酮的生理作用[33]。有研究报告，孕妇产前暴露于有机氯农药会导致妊娠期间男性胎儿出现性激素紊乱，母体内有机氯农药水平与男婴体内的睾酮、皮质醇、性激素结合珠蛋白、催乳素水平及睾酮-雄烯二酮比值呈负相关；而且即使母体内有机氯农药处于低浓度，新生儿仍然会发生性激素紊乱[34]。目前关于多氯联苯对隐睾症发生的影响仍有争议，部分学者发现暴露于多氯联苯的小鼠的睾丸大小和精子数量均有所增加，表明多氯联苯对于隐睾症具有保护作用[32]。因此，多氯联苯在男性体内是否具有抗雄激素作用仍有待进一步研究。

5 重金属

重金属的环境暴露是全世界日益严重的问题。重金属物质被摄入体内后，会产生特定的肝肾毒性、神经毒性和致畸作用，严重危害人们的生命健康[35]。目前关于重金属与隐睾症相关性的研究仍较少。一项动物实验表明，腹腔注射单剂量镉可显著降低胚胎小鼠睾丸的雄激素合成，减少Leydig细胞数量，下调Leydig细胞相关的基因表达水平，并明显缩短雄性后代小鼠肛门与生殖器的距离[36]。这可能是镉干扰了调节因子LH和沙漠刺猬因子(desert hedgehog，DHH)所致。LH和DHH对于Leydig细胞的发育至关重要，DHH是将干细胞分化为Leydig细胞所必需的调节因子，而LH则可促进Leydig细胞发育和成熟[37]。此外，最新研究表明，空气中的重金属有害空气污染物可能与男性尿道下裂的发生有关[38]。

6 全氟化合物

全氟化合物(perfluorinated compound，PFC)是有机化合物中与碳原子连接的氢原子全部被氟原子取代的一类有机化合物，其被广泛应用于工业产品的制造。全氟和多氟烷基物质(per- and polyfluoroalkyl substance，PFA)往往是指所有或部分连接于碳原子的氢原子被氟原子所取代的持久性有机污染物。在环境和人体中可监测到全氟辛酸磺酸和全氟辛酸，普通人群主要是通过接触被污染的食物和水而将其吸收入体内。PFA已被证实在动物体内主要具有干扰脂质合成、葡萄糖代谢、甲状腺激素及性激素分泌的作用[39]。一项病例对照研究探讨了PFC和隐睾症的关系，结果显示脐带血中的全氟辛酸磺酸和全氟辛酸与隐睾症的发生无显著相关性[40]。但是既往的研究表明，母体暴露于PFC会影响产前环境中的性激素水平和新生儿肾上腺激素水平[39,41]。因此，未来需要进一步研究探索PFC和隐睾症之间的关系。

7 小 结

隐睾症是遗传因素和环境因素共同作用的结果，孕妇接触有害环境因素对胎儿造成的不良影响可能远大于遗传因素，因此不能忽视EDC对隐睾症的发生、发展所产生的不良影响。大量病例对照研究和动物实验的结果均表明，孕妇产前或产后暴露于EDC会引起男性子代发生隐睾症等男性生殖功能障碍相关疾病[7-10,13-18,21-23,33,36,39]。EDC引起隐睾症的主要机制可能是由于EDC及其代谢产物在孕妇体内具有显著的抗雄激素作用，干扰母体正常的激素分泌、运输、代谢，破坏胚胎发育的正常生长环境，从而引发男性胎儿发育阶段的内分泌紊乱[42]；EDC还可以直接损伤胎儿的Leydig细胞，影响Leydig细胞的发育、成熟及分泌功能，抑制激素和调节因子的合成，导致睾丸无法下降至正常位置。无论是EDC破坏胎儿正常发育环境还是损伤胎儿性腺细胞，最终都会致使出生后男婴的睾丸无法下降至阴囊内。未来应进一步开展针对EDC与隐睾症相关性或发病机制的研究，为隐睾症的治疗提供高质量的病因学证据，促进隐睾症的疾病预防。