抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌的研究进展

顾峰 杨磊 严琳 马琴 伏彩红

1. 甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州 730050；2. 甘肃省人民医院，甘肃 兰州 730000

在世界范围内肺癌已成为癌症死亡的首要原因［1］，大多数肺癌患者确诊时已属晚期，其中85%的肺癌患者组织类型为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）［2］。对于驱动基因阳性的NSCLC 优先考虑酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）类靶向药物治疗，而对于驱动基因阴性的NSCLC 仍以传统放化疗的模式为主，可考虑加用抗血管生成药物或加用免疫制剂。目前的药物抗肿瘤治疗均存在一定局限性，化疗有效率也不足50%，同时经典的Ⅲ期临床试验易瑞沙泛亚洲研究（Iressa Pan-Asia study，IPASS）中，Mok TS 等［3］发现驱动基因阳性的NSCLC 靶向治疗主要改善患者的无进展生存期（progression free survival，PFS）而对于驱动基因未知的患者靶向治疗甚至无法实现PFS 的获益。因此，晚期NSCLC 需要更好的治疗，以提高疗效和患者生活质量，延长生存期。药物联合治疗开创了多种治疗模式，细胞毒药物杀伤肿瘤细胞的同时，抗血管生成药物改变肿瘤生长内环境，可明显提高疗效，放化疗加用抗血管生成治疗的模式已在临床运用多年。靶向药物问世后，驱动基因阳性的NSCLC患者使用TKI 类药物已被指南纳入标准的一线治疗［4-6］。接受一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼等）治疗的患者大约1 年的中位PFS［7］。二代TKI 类药物阿法替尼［8］和达克替尼［9］mPFS 分别为：11.0 个月和14.7 个月。接受了一二代靶向药后约50%的患者出现EGFR 基因20号外显子T790m 位点的突变，对于这部分患者可以继续接受奥西替尼的治疗［10］，但即使三代TKI 药物奥西替尼纳入一线治疗，中位PFS 也仅18.9 个月［11］。因此接受靶向药物治疗的患者均面临耐药的问题。相关研究发现部分耐药机制，如EGFR 扩增、过表达、下游RAS/RAF/PI3K 突变、mTOR 突变、组织类型向小细胞转化、HER2 扩增、MET 扩增等［12，13］，但仍没有能解决耐药问题的实质性方案或者药物出现。因此，继续寻求新的靶向药物或者联合靶向药物治疗成为一种选择。抗血管生成药物联合靶向（A+T）治疗的模式随之出现。本文对抗血管生成药物作用机制进行总结阐述，并对其联合化疗或TKI 类药物的经典临床试验进行分析，总结如下。

1 代表性的抗血管生成药物及其临床试验

1.1 贝伐珠单抗贝伐珠单抗是抗血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体，基于临床实验结果［14-16］，成为第一个被批准用于肺腺癌一线治疗的抗血管生成抑制剂，其在多瘤种中显示出抗肿瘤活性，它通过抑制VEGF 的活性起到抑制内皮细胞增殖和新生血管生成作用，减少肿瘤微血管生成并抑制转移灶进展。

在ECOG4599 中，有研究在统计学上证明了化疗联合贝伐单抗在NSCLC 患者OS（12.3vs10.3months，HR=0.79，95%CI：0.67～0.92，P=0.003）和PFS（6.2vs4.5months，HR=0.66，95%CI：0.57～0.77，P<0.001）方面的获益［15］。随后2010 年ECOG 4599 研究的腺癌亚组分析研究中，Sandler A 等［16］研究结果显示，贝伐珠单抗联合CP方案使腺癌患者的中位OS 达到14.2 个月。随后又有了针对中国患者的BEYOND 研究中，Zhou C 等［17］发现，相较于单纯接受化疗的患者，接受贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂一线治疗的患者中位PFS 延长2.7 个月（9.2 个月vs6.5 个月，HR=0.40，95%CI0.29～0.54；P=0.0001）。研究结果表明，接受贝伐单抗联合治疗的患者较接受单纯化疗的患者，病情进展的风险减少60%，这一获益结果与ECOG4599 研究结果基本一致。

贝伐单抗联合化疗可提高晚期NSCLC 治疗有效率和延长PFS 的Ⅲ期临床研究AVAIL 中，Reck M 等［14］的研究结果显示，贝伐单抗联合GP 方案对比安慰剂延长NSCLC 患者的PFS 同时RR 得到明显改善（PFS Beva7.5mg：6.8 vs.6.2 HR=0.75，P=0.003 Beva 15mg：6.6 months HR=0.82，P=0.03），也因此确定了贝伐单抗在NSCLC 中7.5mg 的用量。但是此实验没有明显的总生存期（overall survival，OS）的延长和获益，可能是因为相比E4599 接受二线治疗患者的比例明显较高，这些后续治疗措施的潜在效应可能干扰对生存期的分析。

对于贝伐单抗联合不同化疗方案的两个经典实验而言，联合靶向的A+T 模式也是抗血管生成治疗药物的一个挑战和创新，在日本开展的Ⅲ期临床试验NEJ026中，Saito H 等［18］的研究结果提示了贝伐单抗加厄洛替尼虽然没有明显改善OS，但实验达到了主要终点，明显改善晚期NSCLC 患者的PFS（16.9vs13.3months，HR=0.605，95% CI 0.41～0.87；P=0.016），另外此实验的亚组分析显示，加用贝伐单抗对合并脑转移、胸水的患者PFS 无明显改善，虽然贝伐单抗加化疗改善了此类患者的PFS；对于突变类型而言，实验组中EGFR Exon19 del 仍比EGFR Exon 21 L858R 突变的患者效果更明显。

由此可以看出，贝伐单抗联合化疗或者TKI 类药物均改善了疗效，除贝伐单抗抗血管的机制外，其使肿瘤血管正常化，改善了药物的运输，有助于药物在肿瘤组织的分布［19］，VEGF 受体的自分泌或旁分泌信号诱导癌细胞增殖和凋亡中可能发挥重要作用；有相关动物实验表明，在厄洛替尼治疗中加入贝伐珠单抗可恢复对VEGF 介导通路的耐药性［20，21］。

1.2 安罗替尼安罗替尼是一种多靶点的抗血管生成药物，其主要靶点为VEGF 受体、表皮生长因子受体、成纤维生长因子受体、血小板源性生长因子受体和干细胞因子受体［22-24］。安罗替尼作为一种口服抗血管生成药物在肺癌的后线治疗中发挥的重要作用，在ALTER0303 中，Han B 等［25］发现安罗替尼得到了OS（9.6vs6.3months，HR=0.68，95%CI 0.54～0.87；P=0.02）及PFS （5.4vs1.4months，HR=0.25，95%CI 0.19～0.31；P<0.001）的双重获益。晚期NSCLC 患者2 线治疗后化疗的有效率极低，如果没有驱动基因的突变，对于此类患者能够找到有效的治疗药物非常困难，而安罗替尼较安慰剂组在肺癌三线治疗中的ORR［27（9.2%）vs 1（0.7%）；P<0.001］也存在明显的统计学差异，这提示单药安罗替尼能够使晚期NSCLC 患者得到良好的治疗预期，并改善预后。随后ALTER-L004 研究中，Zhong D 等［26］在ESMO 上也公布了前期数据，显示了安罗替尼联合埃克替尼的A+T 模式对驱动基因阳性患者的良好疗效，也提示联合模式的获益，也进一步为A+T 治疗模式提供了数据支撑。

1.3 雷莫芦单抗雷莫芦单抗是一种全人免疫球蛋白，选择性地与VEGF 受体-2（VEGFR-2）高亲和力结合，阻断VEGF-2 和VEGFR-2 的相互作用，从而抑制其信号通路和相应的内皮细胞增殖和迁移。在REVEL研究中，Garon EB 等［27］证明了一种生物制剂联合化疗用于二线治疗时可改善NSCLC 的OS。雷莫芦单抗加紫杉醇对比安慰剂组OS（10.5 vs 9.1months；HR=0.86，95%CI=0.75～0.98；P=0.023），mPFS（4.5 vs 3.0months；HR=0.76，95% CI =0.68～0.86；P<0.0001），雷莫芦单抗+紫杉醇化疗组ORR 数据为23%，安慰剂+紫杉醇化疗组为14%（P＜0.0001）。REVEL 研究证实了抗血管生成药物联合化疗可使晚期NSCLC 患者获益。此外已有部分临床前研究阐述双靶治疗的机理和有效性［18，28-31］，初步的结果显示A+T 模式安全可耐受，同时具有良好的临床效果。那么继续寻求新的靶向药物的治疗或者双靶向药物治疗成为一种选择。作为全球第二个双靶联合治疗晚期NSCLC 的三期临床试验RELAY 研究，Nakagawa K等［32］数据显示中位PFS（19.4 vs 12.4months；HR=0.59，95% CI=0.46～0.76；P<0.0001）。如果说NEJ026研究仅在日本人群获得OS 和PFS 的获益，考虑到试验中厄洛替尼的疗效主要与EGFR 状态有关，而EGFR 的表达高低和人群密切相关，亚裔人群的EGFR 突变概率明显高于白种人。那么A+T 模式对于全球范围的晚期NSCLC 患者是否能够获益？RELAY 研究在全球13 个国家100 家医院、医学中心开展，并未单一的选择亚裔人群，所以其试验结果或揭示了所有晚期NSCLC 患者均可从A+T 模式中获益。

2 抗血管生成药物在肺癌治疗中的作用机制

贝伐珠单抗、安罗替尼、雷莫芦单抗均有抑制VEGF与受体结合的作用。厄洛替尼作为EGFR 抑制剂，其抑制EGFR 胞内酪氨酸激酶磷酸化而阻断信号通路传导，抑制肿瘤生长。尽管EGFR-TKI 作用于EGFR 发挥作用，但有研究显示其也有间接的抗血管作用，而过度的血管生成也参与了TKI 类耐药的过程［33］。VEGF抑制剂不仅阻断其与受体结合，还抑制EGFR 磷酸化阻断下游信号的激活从而阻止肿瘤血管生成［34］，因此肺癌组织表达的VEGF 受体不仅介导肿瘤血管生成过程中的信号转导，而且抑制肿瘤细胞凋亡［35］。肺癌组织细胞有多种细胞因子受体存在，如EGFR、VEGFR、FGFR 等，其与相应配体结合后即可促进肺癌细胞增殖，激活下游通路促进血管生成，抗凋亡等作用，使得肺癌侵袭性生长和产生耐药。这些受体配体结合后有很多共同下游通路如：RAS/RAF/PI3K，这些通路都可被肺癌组织高表达的EGFR/VEGF 激活，从而导致肿瘤组织过度增殖和耐药。双靶联合作用于EGFR 和VEGF 可以起到共同抑制下游信号通路的激活，产生协同作用抑制血管生成同时抑制耐药。

3 小结与展望

抗血管生成药物在NSCLC 的治疗中占重要地位，其针对血管生成相关因子靶点的作用体现了肿瘤精准化治疗的理念，同时区别于细胞毒性药物的非选择性直接杀伤作用，抗血管生成药物抑制肿瘤血管生成，改变肿瘤生长内环境的作用机制给抗肿瘤治疗带来新的理念。因此其较传统放化疗而言是一种全新的肿瘤治疗方式，尽管从第一个抗血管生成药物贝伐单抗获批上市已有数年之久，但对于抗血管生成药物的研究仍在继续，其与传统放化疗联合的模式与靶向药物联合的A+T模式，正在进一步的验证和探讨，也逐渐在临床开始广泛使用。特别是双靶联合的A+T 模式，这些基础试验所提供的理论基础是后期如NEJ026、RELAY 等三期临床研究的基石。目前也有抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）进行的临床试验，虽然尚无数据报道，但是这些治疗模式为肺癌的治疗提供了新思路，比如最新的ESMO 壁报公布，度伐利尤单抗治疗接受过放化疗的局部晚期NSCLC接近4 年的中位OS，这也使肿瘤治疗的OS 能够以年计量。ICI 联合抗血管生成药物的治疗模式会不会得到更好的OS 值，它或将成为治疗NSCLC 的全新模式，仍需要进一步的验证，这个过程也将会使我们更深入的认识抗肿瘤药物的相关机制。期望更多的抗肿瘤药物及相关临床试验能使更多的患者获益。