耐药结核病的诊疗新进展

朱艳丽

132506吉林市结核病医院结核三科，吉林吉林

结核病属于一种传染性疾病，我国结核病的发病率较高，并且有不断增长的趋势，目前我国已经将其列为重点防控的传染疾病之一。现阶段，肺结核的治疗已经取得了较大的进展，治疗方法也较多，但是由于各种因素的影响，导致患者的耐药性明显增加，肺结核发生耐药会严重影响患者的治疗效果及药物的使用。耐药结核病指病原体对抗结核药物产生耐受性的疾病状态，已成为当前全球重要公共卫生问题[1]。根据当前流行性病学分析，全球结核病总耐药率高达20%，耐多药率达到5%[2]。2018-2019年全国对治疗结核病药物产生耐药性的调查结果表明[3]，我国肺结核患者对多种药物产生耐药性的概率已经＞8%，据此推算，我国每年新产生的对多种药物耐药的结核病患者达到12万例左右，所以，研究耐药结核病的诊断及治疗具有非常重要的意义。笔者查阅了大量的文献，总结出耐药结核病的诊疗进展，现将此报告如下。

耐药结核病的诊断

分离培养：分离培养是一种比较常规的诊断方法，主要用于所有的结核杆菌及其他病原体的检测，实用性较强，操作简单[4]。但是也存在一定的缺点，此方法在操作时必须将一定量的菌量配以对应的培养基药物浓度，如果偏差太大，会严重影响结果的准确性。因此，此方法受培养基药物浓度等因素影响，导致分离培养的应用具有一定限制。

基因分型：结核杆菌对药物产生耐药的基本机制是其基因发生突变，常见的基因有耐利福平的rpoB基因、耐链霉素的hpsl与rrs基因、耐乙胺丁醇的emb A、emb B、emb C 基因[5]。当基因发生突变，药物作用的靶位结构也会发生相应变化，导致药物不能与相应的靶点结合等，进而不能发挥作用，导致药物的效果较差。现阶段的基因检测技术已经能够为临床快捷地进行药物敏感性试验提供很大的帮助。从2010年以后，世界卫生组织就推荐采用gene Xpert 检测仪方法，测定结核杆菌的核酸与利福平耐药基因，可以大大缩短检测耗时，使利福平耐药性的检出率得到显著增长[6]。锁定的核酸探针实时聚合酶链式反应技术可检测MTB 旋转酶A 基因突变，这一突变与结核分枝杆菌(MTB)对氟喹诺酮药物的耐药性相关[7]。该技术可简单、快速地检测出发生MTB 旋转酶A 的氟喹诺酮耐药相关突变。魏建华等[8]通过选取658 例初治结核患者进行XPert MTB/RIF 检测结核分枝杆菌及利福平耐药，与174例结核菌培养及药敏检测者比较，发现XPert MTB/RIF 检测利福平耐药的敏感度、特异度、结核分枝杆菌阳性率明显高于其他两种检测方法，表明XPert MTB/RIF 检测用于结核病诊断有较高应用价值。

诊断方法：当前，临床已研究出一些新的诊断方法，并且已经成熟并应用于临床。如显微镜直视下药物敏感性检测技术，通过借助显微镜的作用能够直观地看到细菌培养情况和对药物的敏感情况，此方法对于耐药结核病的早期判断有较好的效果[9]。有研究表明，显微镜直视下药物敏感性培养、自动分枝杆菌培养与传统罗氏培养敏感度较高，培养阳性的平均时间较短[10]。

孔雀石绿微管药品检测法的原理是当出现MTB生长时，孔雀石绿染料通过一些反应而出现染色改变的情况，利用此方法检测标本中的MTB 的敏感性及特异度分别为84%、95%[11]。由此可见，孔雀石绿微管药品检测技术具有快速、操作简单的优点。硝酸还原酶测定法可迅速检验异烟肼、利福平耐药，且敏感度及特异度较高。

耐药结核病的治疗

化学治疗：迄今为止，化学治疗仍是耐药结核病的主要治疗方法，根据患者用药史、耐药情况及本地区的耐药MTB 菌株流行情况来选择化学治疗方法[12]。WHO 在2018年《耐药结核病指南》中将抗结核药物分为3 类；A 类：左氧氟沙星或者莫西沙星、贝达喹啉及利奈唑胺；B 类：氯法齐明、环丝氨酸或特立齐酮；C 类：乙胺丁醇、德拉马尼、吡嗪酰胺、亚胺培南或美罗培南、阿米卡星、丙硫异烟胺及对氨基水杨酸钠。对于单耐药结核病者采用A类结核病标准化疗方案，有着较好疗效，但复发率较高。对于多耐药结核病者，其耐药组合形式多种多样，对于此类患者需采用相应的药物，从而确保方案中有4种有效的核心药物，代表性的化学药物有贝达喹啉、利奈唑胺、德拉马尼。贝达喹啉的商品名为斯奈瑞，是近40年来食品药品监督管理局批准的首个抗结核新药。贝达喹啉是一种二芳基喹啉类的抗生素，药物机理是降低结合分枝杆菌三磷腺苷合成酶的活性，使细菌合成能量降低，可以显著消灭耐药结合分枝杆菌，并且有较长的半衰期[13]。利奈唑胺是一种新型抗结核药物，可降低耐药敏感性，抑制结核杆菌生长，有较好的杀菌效果。刘丹等[14]研究表明，利奈唑胺治疗耐药结核病的疗效确实可靠。德拉马尼是一种硝基双氢咪唑并噁唑衍生物，商品名为德尔提巴，作用机制是通过自由基来抑制分枝菌酸的生产。对卡介苗的研究表明，该药物机制是减少甲氧分枝菌酸和氧化分枝菌的产生，对生长及非生长分枝杆菌均有较强的消灭作用。德拉马尼的水溶性较差，如果与食物一起服用可提高20%的吸收率，其半衰期为30～38 h，2 次/d。对于孕期、哺乳期女性不建议采用此药物。

免疫治疗：对于全身情况较好的单耐药结核病者不推荐采用免疫治疗；反之，全身情况较差的患者可采用1种免疫制剂治疗。对于多耐药结核病患者，根据患者全身情况可选取1～2 种免疫制剂。当前，耐药结核病者若出现严重呼吸功能不全、血型播散性耐药结核病及浆膜耐药结核病，可采用皮质类固醇治疗，降低病死率，缓解患者病情。临床常采用泼尼松治疗，开始使用剂量为1 mg/kg，治疗2～3 周后可根据患者病情相应减少剂量，共治疗8～12 周。若患者病情紧急，可采用静脉滴注皮质类固醇治疗。王红等[15]研究结果发现，胸腺肽联合抗结核药治疗多耐药肺结核合并糖尿病者效果显著。

外科治疗：当耐药结核病患者出现不同的空洞病变，导致肺叶坏死，使得人体的免疫因子、免疫细胞不能渗透到患者病灶处，无法起到杀菌效果时，就需要采用外科手术治疗，最大限度清除病灶，并结合化疗药物提高临床疗效。

介入治疗：近年来，随着支气管镜在临床中的应用，其在耐药结核病的治疗中也得到使用。将专用的针、导管等治疗器械插入患者肺部病变器官局部，采用物理或药物治疗的方法达到治疗耐药结核病的目的。采用支气管镜作为引导，从而提高临床疗效[16]。介入治疗已成为多药耐药结核可供选择的辅助治疗方法，可取得满意疗效。

营养支持治疗：营养不良是诱发结核病的重要因素之一，同时结核病也会引发营养不良，导致病情进行性加重，是影响耐药结核病治疗效果的危险因素之一。WHO 建议，对耐药结核病患者应加强营养风险筛查，对于营养不良的患者，及时进行营养支持治疗，对于控制疾病进展具有重要意义。

中医中药治疗：近年来，在我国中医学不断发展的背景下，临床将中医辨证治疗技术引入耐药结核病治疗中，通过辨证治疗，达到调节全身状态、提高机体抵抗力、扶助人体正气、抑菌及减毒增效的目的，可用于耐药结核病辅助治疗。在既往学者研究中，接受百合固金汤联合常规西医抗结核方案治疗的观察组病灶吸收总有效率(93.3%)、空洞闭合总有效率(76.7%)，均高于接受常规西医抗结核方案治疗的对照组(73.3%、68.3%)，证实了中医在治疗耐药结核病中疗效显著，可提高病灶吸收、空洞闭合的临床效果[17]。

小结

目前，耐药结核病的诊断及治疗在临床中取得了一定进展，传统的诊断方法有着较高可重复性及可靠性。对其临床治疗不应仅依靠一种治疗方法，可采用以化学为主的综合性治疗方法，辅以中医治疗手段，从而提高对耐药结核病治疗的临床疗效。相信随着我国医疗技术的进步以及中医学的发展，耐药结核病的治疗将会取得更大进展。