基于罗马Ⅳ标准的反流高敏感的研究进展

张 泰 张北华 马祥雪 王凤云 王 萍 唐旭东

基于罗马Ⅲ标准，内镜阴性烧心疾病可分为非糜烂性反流病（NERD）和功能性烧心（FH）。NERD的诊断依据包括食管酸暴露时间（AET）异常，症状与酸反流相关，质子泵抑制剂（PPI）治疗有效[1]。因此，NERD可划分为AET异常、高敏感食管（HE）及PPI治疗有应答的非反流相关烧心。随着24 h多通道腔内阻抗-pH（MII-pH）监测的应用，使得AET正常、症状与弱酸反流相关的HE患者被确诊。由于HE的发病机制与功能性食管疾病相似，罗马Ⅳ标准将其重新定义为反流高敏感（RH），并归为功能性食管疾病[2]。根据罗马Ⅳ标准，排除食管运动障碍性疾病后，RH被定义为以烧心或胸痛为主要症状，内镜检查阴性，AET正常，症状与反流相关为特点的一类疾病。目前，RH仍以经验性治疗为主，包括抑酸剂和神经调节剂，但仍有40%的患者治疗无应答[3-4]，其治疗瓶颈之一是发病机制仍未明确，本文将重点介绍该病的发病机制及诊治进展，以期为临床治疗提供参考依据。

1 流行病学

由于罗马Ⅳ标准对本病定义的演变，以及MII-pH监测的普及率较低，基于人群较难估算RH的流行率。研究表明，高达70%的烧心患者内镜检查结果为阴性，其中50%为NERD患者，其余50%为FH和RH患者[5]。另有研究指出，RH占所有烧心患者的10%～20%[6]。一项包括329例内镜阴性烧心患者的研究表明，其中36%的患者被诊断为RH，24%为FH，40%为NERD[7]。RH是PPI难治性烧心发生的重要原因，研究表明，在78例给予每日2次PPI治疗失败的烧心患者中，35.9%的患者存在RH[3]。

2 发病机制

RH的病理、生理学机制尚未完全清楚，可能与食管高敏感（EVH）、脑-肠互动改变及食管功能紊乱有关。

2.1 EVH

罗马Ⅳ标准认为EVH是RH的主要致病机制，包括外周敏化、中枢敏化介导的触诱发痛（无害刺激引起的疼痛）和痛觉过敏（正常刺激引起更强的疼痛）[2]。研究表明，与健康受试者、NERD患者和FH患者比较，RH患者对酸灌注和球囊扩张的敏感度更高[6]。

2.1.1 外周敏化 外周敏化指损伤或炎性反应部位的痛觉过敏，食管传入神经元可能被炎性介质和内源性物质如氢离子、ATP和缓激肽敏化，此外上皮细胞间隙增宽（DIS）、神经递质受体激活与外周敏化也有关[8]。

瞬时感受器电位香草酸受体-1（TRPV-1）属于伤害性感受器，与食管酸暴露介导的EVH密切相关。在一项包括无症状胃食管反流病（GERD）患者和健康人群的观察性研究中，发现糜烂性反流病（EE）患者的TRPV-1受体表达显著上调[9]。P物质和降钙素基因相关肽可分别诱导前炎性细胞因子反应和神经源性炎性反应，通过激活TRPV-1受体介导EVH[10-11]。TRPV-1受体在RH中的作用尚需进一步探究。

与FH患者和健康对照者相比，RH患者的食管平均夜间基线阻抗（MNBI）值明显降低，提示RH患者的食管黏膜完整性受损，其病理学机制与食管黏膜DIS有关[12-13]。DIS可导致质子激活伤害性感受器，使黏膜下层迷走神经末梢敏化，或直接兴奋神经突起，引发烧心症状[14]。此外，DIS导致上皮屏障受损，质子在食管黏膜处异常堆积，引起局部炎性反应，参与EVH的发生[15]。

2.1.2 中枢敏化 食管酸灌注可诱发EVH，酸敏感度增高不仅出现在酸暴露中的远端食管，还出现在远离酸暴露的近端食管，可能由中枢敏化机制介导[16]。中枢敏化机制一旦建立，即使停止刺激，症状仍可持续存在。前列腺素E2（PGE2）受体、N-甲基-D天冬氨酸受体在中枢敏化的发展中具有重要作用，这些受体的药理拮抗作用已被证实可以预防甚至逆转已建立的中枢敏化[17]。

综合外周敏化和中枢敏化的机制可知，有害刺激可介导ATP、PGE2、氢离子和缓激肽等多种炎性介质释放，引起伤害性感受器传导阈值降低，使传入神经末梢去极化，引发痛觉过敏。伤害性感受器的重复放电也可诱导脊髓背角的变化（中枢敏化），导致传入信号放大有害刺激和无害刺激的信息，介导RH的触诱发痛[18-19]。

2.2 精神心理障碍

诱发EVH的中枢和心理因素均可影响食管疼痛感知，脑-肠轴可将中枢障碍转化为局限于食管的外周躯体表现，这种联系也存在于其他功能性胃肠病（如肠易激综合征和功能性消化不良）中[20]。贾玉婷等[21]和张爱青等[22]的研究发现，RH在中青年女性中多发，可能因为该群体的生活压力较大，精神因素成为发病的重要因素。长期处于消极情绪状态的神经质性格已被证实与食管球囊扩张的疼痛认知处理相关，心理应激可通过诱导活性氧参与损伤紧密连接蛋白，促使DIS和EVH发生[23-24]。以上研究表明，心理或情绪应激可通过脑-肠互动促进中枢敏化，导致食管痛觉过敏[25]。

2.3 食管动力异常

罗马Ⅳ标准认为食管轻度动力紊乱可见于RH，包括食管收缩幅度过大、无效食管动力等[2]。多项研究表明，RH患者的食管动力异常症状与GERD患者相似，主要表现为食管体部运动障碍和抗反流屏障功能障碍[26]。食管体部运动障碍表现为无效食管动力及间断蠕动增加，而抗反流屏障功能障碍则表现为食管裂孔疝的发生率升高，食管胃交界部收缩指数降低，食管下括约肌（LES）功能障碍[27-30]。

一项对RH患者进行MII-pH监测的研究发现，49%的RH患者伴有过度胃上嗳气或反刍障碍[31]。因此，EVH可能只是介导RH症状的机制之一，对于RH的病理、生理学机制仍需深入研究。

3 诊断与鉴别诊断

仅凭病史和症状鉴别FH、NERD及RH存在困难，以上患者均以内镜阴性烧心为表现，且三者的表现常相互重叠，因此需借助辅助手段为RH的确诊提供客观依据[2,29,32]。对于烧心患者，需行内镜检查排除EE、嗜酸性食管炎，值得注意的是，有20%～30%的GERD患者以内镜下糜烂性反流病为表现，若内镜阴性，则需进一步鉴别NERD和功能性食管疾病[33]。经4～8周经验性PPI治疗后，若烧心症状无改善，需怀疑FH或RH[34]。PPI试验的敏感度为75%～80%，特异度为40%～60%，这提示PPI试验对于鉴别内镜阴性烧心患者的效能较低[35]。

反流监测可用于识别24～96 h的病理性反流，并量化症状与反流事件之间的关系，当进行反流监测时，里昂共识建议在未进行PPI治疗的情况下监测，以便于了解患者的食管基线酸暴露水平，其中24 h AET＜4%为正常或生理状态；AET＞6%考虑为异常或病理状态；4%～6%为中间值，可借助24 h内反流事件协助识别病理性反流[36]。当AET＞6%时，可考虑为NERD，AET＜4%则提示RH或FH，因AET易受日间酸暴露变异率的影响，故基于MII-pH监测的结果对以上疾病进行鉴别仍存在缺陷，且若患者不能正常进食、饮水，会使导管pH监测的敏感度降低[37]。基于以上限制，无线食管pH胶囊可进行96 h的pH监测，在对症状与反流事件的相关性研究方面比24 h的pH监测的敏感度更高，是目前评估停用PPI的烧心患者食管酸暴露的首选诊断方法[38]。症状指数（SI）和症状相关概率（SAP）可评估烧心症状与24 h内反流事件之间的关系，RH以对反流敏感为特点，患者SI＞50%或SAP＞95%[36]。

关于反流事件与症状的相关性评估，SI和SAP均受主观影响，当反流次数较少或症状较轻时，对于FH和RH的诊断并不准确[39]。MNBI与反流后吞咽诱发蠕动波指数（PSPWI）的联合应用可克服症状关联分析的局限性，特别是当AET处于4%～6%，或SI与SAP不一致时，诊断意义更大。MNBI可反映食管黏膜的完整性，PSPWI可反映食管蠕动和化学清除能力，两者均有助于提高MII-pH监测的诊断敏感度[40-41]。研究表明，NERD患者的MNBI值和PSPWI均明显低于RH患者，且NERD和RH患者的这两项参数值明显低于FH患者，这提示RH患者的食管清除能力受损和黏膜完整性破坏是反流敏感度增高的机制之一[12]。所有内镜阴性烧心患者均应该行食管高分辨率测压以排除主要食管运动障碍性疾病，包括贲门失弛缓症、食管胃交界部流出道梗阻、远端食管痉挛、胡桃夹食管等。

综上所述，NERD、FH与RH的鉴别要点如下：NERD无论症状与反流是否相关，均为异常酸暴露，有微观黏膜损伤证据，对PPI应答率较高；RH存在反流相关症状，多对弱酸敏感，应用PPI的疗效不如NERD；FH以正常酸暴露、烧心与反流无关、对机械牵张敏感为特点，对PPI治疗几乎无应答[42]。

4 治疗

RH的治疗与FH和NERD有相似之处，可建议患者改善生活方式并接受抑酸治疗，应用神经调节剂和替代疗法对RH患者可能有效。目前关于RH治疗结局的证据仍较有限。

因RH的症状与反流相关，故抗反流治疗是其主要治疗措施，包括药物、内镜及手术干预，可给予患者经验性抑酸治疗并监测反应。RH患者的食管无异常酸暴露，故抑酸药物在RH治疗中仍存在争议，Watson等[43]的研究发现RH患者在每日服用奥美拉唑后症状得到改善。远端食管低MNBI值是抗反流治疗后症状改善的独立预测因素，RH和GERD患者的MNBI值均低于健康对照者，两者的黏膜完整性均受损，这被认为可能与PPI治疗的有效性相关[44]。罗马Ⅳ标准强调，经PPI治疗失败的GERD患者可能重叠功能性食管疾病。研究表明，在75%经 PPI治疗失败的GERD患者中，有62.5%重叠FH，12.5%重叠RH[45]。因此，抑酸治疗在RH中的应用价值有待进一步明确。

多数RH患者存在心理障碍共病或重叠其他功能性胃肠病，故在给予最大剂量抑酸药物治疗无效时，可考虑应用神经调节剂，包括三环类抗抑郁药、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素再摄取抑制剂及选择性5-HT再摄取抑制剂。研究表明，氟西汀可有效改善经每日1次PPI治疗失败且内镜阴性烧心患者的症状[46]。另有研究发现，与安慰剂相比，丙咪嗪并不能更有效缓解反流症状[47]。以罗马Ⅳ标准作为诊断标准的功能性食管疾病相比肠易激综合征而言，应用神经调节剂的临床试验报道较少[48]，故今后需进行更多的对照试验来评估此类药物对于RH的治疗收益。

非药物治疗如抗反流疗法可应用于治疗RH。研究表明，RH患者对手术治疗的应答率均高于药物治疗（如大剂量PPI、巴氯芬或地西帕明），这提示抗反流手术方案对于RH患者有效[49]。RH症状多与弱酸暴露相关[50]，然而暂未见评估抗反流手术对于弱酸反流性显微镜下食管炎黏膜愈合效果的报道，亟待微观证据证实抗反流手术治疗对于RH的收益。

值得注意的是，抗反流手术对于FH患者的治疗效果不佳[51]。因此，在实施手术前运用MII-pH监测准确区分RH与FH非常必要，这是决定手术效果的关键因素[52]。多项国际共识建议，对于难治性烧心患者，若术前评估明确RH诊断，腹腔镜胃底折叠手术可作为治疗选择之一[53-54]。尽管有国际共识（ICARUS指南）建议RH可能是抗反流手术的适应证[55]，但目前大多数外科医师并不建议对内镜阴性且AET正常的烧心患者采用手术治疗。因此，对于抗反流手术治疗的收益还需要进一步的前瞻性随机对照研究予以明确。

5 小结

罗马Ⅳ标准将RH划归为功能性食管疾病范畴，使消化科医师重新认识了内镜阴性烧心。与其他功能性疾病相似，EVH仍是RH的主要发病机制，随着MII-pH监测的应用，弱酸反流性HE被证实与RH症状产生相关。对于内镜阴性烧心，FH、RH及NERD的表现多相互重叠，因此需要应用食管高分辨率测压、MII-pH监测为RH的诊断提供客观依据。

抗反流治疗对于RH患者具有一定疗效，腹腔镜胃底折叠术可有效减少反流次数，改善烧心症状。因RH和FH对于手术的应答率不同，故在权衡利弊、确定手术治疗方案前，应准确区分内镜阴性烧心亚型。对于神经调节剂的疗效，目前研究结局有差异，尚缺乏大规模随机对照研究，值得今后进一步探索。