心肌梗死后主要心脑血管不良事件现状及防治进展

黄钊涛 陈业群

心肌梗死(myocardial infarction,MI)是全球心血管病患者发病和死亡的主要原因。近年来发达国家的MI 患者死亡率有所降低,但MI 后心脑血管不良事件的报道反而增多,这引起学者对MI 患者长期预后及生存质量的重视［1-2］。MI 后主要心脑血管不良事件(post-myocardial infarction major adverse cardiovascular and cerebrovascular events,post-MI MACCE)是MI 相关临床研究中用于评估心血管结局的一系列终点指标,通常是指包括死亡、心力衰竭(简称心衰)、再发MI、脑卒中、反复血运重建在内的复合临床终点［3-4］。MACCE 是MI 患者最严重的并发症,也是围手术期的重要死因［5］,其发生率与患者的年龄、性别、人种等息息相关［6］。总体而言,在出现MI后的第一年里,患者并发MACCE 的风险最高,此后逐年下降［7］;但与一般人群相比,MI 患者在随后数年里合并心衰及脑卒中的风险仍然较高［8］,这提示MI 后心脑血管不良事件的监测与预防仍是一项重要的长期任务。

1 死亡

MI 起病急,病情进展迅速,并发症多,具有高致残率、高致死率的特点。近十年来,随着MI 诊疗流程及护理措施的完善,患者30 d 死亡率由20%降至5%以下［9］。全因死亡的主要危险因素包括高龄、女性、吸烟、高血压、糖尿病、合并症(如心源性休克、恶性心律失常、脑卒中、慢性肾病等)［10］。全球急性冠状动脉事件注册研究(global registry of acute coronary events,GRACE)结果表明,患者每增加10岁,其半年死亡风险增加1.8 倍(95%CI1.64～1.91)［11］。这是由于老年患者更容易出现无症状性MI,且在积极治疗时更常发生心衰等心脏并发症和其他出血症状［12］。与男性相比,女性MI 患者死亡率更高,这可能与女性患者发病年龄更高,容易出现并发症且接受治疗更少有关［13］。高血压、糖尿病等慢性病病史也是MI 后死亡的强有力预测因子。一项多中心回顾性队列研究表明,在梗死面积与左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)相似的患者群体中,糖尿病患者的死亡风险显著高于非糖尿病患者(HR=1.37,95%CI1.25～1.51)［14］。此外,伴有恶性心律失常等并发症的MI患者死亡风险显著升高［10］。心脏性猝死(sudden cardiac death,SCD)占MI 患者死亡总数的1/3～1/2,其中大多数院外SCD 是由室速或心室颤动引起的,且发病集中在MI 后的前6 个月,因此,临床医生应尽早评估MI 患者的SCD 风险,以决定是否使用植入式心律转复除颤器(implantable cardioverterdefibrillator,ICD)［15］。当前指南推荐为LVEF ≤35%的MI 患者植入ICD 作为SCD 的一级预防手段［16］。然而,上述指南的目标人群仅占SCD 患者总数的1/3;对LVEF>40%但合并其他危险因素的MI 患者是否积极采取手术干预,目前仍存在争议。鉴于此,AREVALO 等［17］建议使用新的风险评估模型,如虚拟心脏心律失常风险预测模型,以使更多潜在的SCD 患者受益。

2 心衰

心衰是MI 常见的远期并发症,也是MI 患者死亡风险的强有力预测指标,约13%的患者在出院后30 d 内出现心衰,20%～30%的患者一年内出现心衰,而5 年内心衰发生率高达75%［18］。已有许多研究评估了MI 合并心衰患者的预后情况。丹麦一项纳入78 814 例MI 患者的研究中,入院合并心衰患者30 d 死亡风险增加了1.13 倍［19］。GRACE 研究也表明,MI 合并心衰患者的死亡率较单纯MI 患者升高了2.2 倍［11］。BAHIT 等［20］对总计纳入46 519例非ST 段抬高型心肌梗死患者的7 项随机临床试验进行了汇总分析,结果发现,与不合并心衰患者相比,住院期间出现心衰患者30 d 死亡率显著升高(OR=1.74,95%CI1.35～2.26)。

除常规的性别、年龄等影响因素外,MI 后心衰的发生风险主要取决于患者犯罪血管数量、梗死位置及面积、有无再灌注治疗等［21］。冠脉多支血管病变反映了广泛的内皮功能障碍及全身炎症反应,是动脉高斑块负荷的临床表现之一,也是MI 后一年内并发心衰的关键因素［22］。前壁MI 导致心肌重塑及心衰的风险较高;由于心尖部是心室壁最薄的部位,一旦缺血坏死,就更易造成不可逆心肌损伤,形成无收缩功能的瘢痕［23］。近年来,随着心脏磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)技术的推广,越来越多的学者关注梗死面积的预后预测价值。2016年的一项荟萃分析显示,梗死面积每增加5%,患者一年内出现心衰及死亡的风险升高20%［24］。基于此,有学者提出,或许可以将梗死面积用作临床试验的替代终点。但随后另一项纳入62 个随机临床试验的荟萃分析表明,由于CMR 在实际使用中缺乏统一标准,相关临床试验在方法学(如造影剂剂量、图像判读、随访复查CMR 的时机等)上存在异质性,作者建议未来的研究应进一步探索CMR 的标准化应用［25］。及时再灌注治疗是减少梗死面积及心室重构的最有效方法之一［26］,但需要注意的是,再灌注本身可诱导氧化应激损伤,加重内皮功能障碍及心肌细胞损害。对于MI 后已出现心衰的患者,大量研究证明,早期使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,也可显著改善心肌重塑与远期预后［27］。

3 再发心肌梗死

再发MI 通常发生在血管再通后,大多是由梗死相关动脉(infarct-related artery,IRA)内血栓形成导致的［28］。传统溶栓治疗的缺点在于IRA 再闭塞的风险较高,其风险主要取决于溶栓后冠脉残余狭窄的严重程度。随着冠脉介入术的普及,MI 复发率有所降低,但患者仍可能出现支架内血栓,一旦发生,往往就会迅速进展为MI,这在2 型MI 患者中尤其需要引起重视［29］。一项前瞻性队列研究显示,2型MI 患者5 年复发率高达10.0%［30］。高龄、既往卒中史及提前终止双联抗血小板治疗均为再发MI的重要预测因子［31］。吸烟与MI 复发之间的关系尚不明确。以往的主流观点认为,吸烟是血管内不稳定斑块形成的高危因素,因此吸烟者更容易发生再梗死。然而,2015 年的一项荟萃分析不支持吸烟与经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)术后再发MI 之间的关联,作者认为这可能与吸烟诱导肝酶CYP1A2,从而促进氯吡格雷的活性转化、增强其血小板抑制作用相关［32］。

对再发MI 风险较高的患者进行及时、积极的干预,能显著改善患者预后、降低死亡风险［10］。除常规双联抗血小板治疗、β 受体阻滞剂及他汀类药物外,最新的一项纳入19 042 例MI 患者的倾向评分匹配分析显示,降尿酸类药物也能显著降低患者MI 复发的风险(HR=0.67,95%CI0.53～0.86)［33］。PCI 的推广使术中抗凝药物的使用备受重视。合理的抗凝治疗能在防止再梗死的同时规避出血风险,因此,如何选择合适的抗凝药物成为近年的研究焦点。普通肝素一度是抗凝治疗的首选,但与一些新型抗凝药如比伐卢定相比,后者似乎能显著降低术后缺血及出血的风险［34］。然而,最新的研究指出,无论应用何种抗凝策略,患者MI 的复发率差异均无统计学意义［35］。

除药物预防外,心脏康复是再发MI 最重要的二级预防措施,美国心脏协会已将其列为冠心病管理的Ⅰ类推荐［36］。心脏康复是集有处方的体育锻炼、心理咨询、饮食管理及健康宣教于一体的综合康复治疗［37］。一项纳入了34 个随机临床试验的荟萃分析显示,基于运动的心脏康复可使患者再发MI的风险显著降低(OR=0.53,95%CI0.38～0.76),且无论训练时间长短,心脏康复均与更好的预后相关［36］。心脏康复改善心血管结局的机制目前尚无定论,有学者提出其主要通过提高有氧运动耐量、改善血管内皮功能,减少MI 患者的远期并发症［38］。然而,目前心脏康复远未达到应有的普及率,发达国家中仅25%～35%的MI 患者接受康复训练,进一步推广心脏康复计划已成为大多数研究者的共识［39］。

4 脑卒中

近十年来,由于越来越多的患者接受PCI 而非药物溶栓治疗,MI 后脑出血的发生率有所下降;而规范化的双联抗血小板治疗也使缺血性脑卒中的风险相应降低［40］。2018 年的一项荟萃分析显示,MI 患者脑卒中的发生率约1.6%;其中,住院期间、出院后一年内及一年后的发生率分别为0.9%、1.2%及3.7%［41］。然而,MI 合并脑卒中患者死亡率仍居高不下:瑞典一项队列研究对173 233 例MI合并缺血性脑卒中的患者进行了一年的随访,发现其短期及一年死亡率分别为30.1%及36.5%［42］。MI 合并出血性脑卒中更少见,但死亡率更高,在ExTRACT-TIMI25 试验中,患者30 d 及一年死亡率分别为65.4%及71.8%［43］。高龄、吸烟、糖尿病、高血压、脑卒中史、房颤、左室血栓、心衰为MI 后脑卒中的危险因素［44］。其中,新发房颤与左室血栓形成是心源性卒中的强有力预测因子及重要发病机制［45］。已有大量研究证实了新发房颤与缺血性脑卒中之间的关联。MI 患者住院期间新发房颤的发生率为2%～25%,其与未合并房颤患者相比,前者出现缺血性脑卒中的风险为后者的2.84 倍［41］。对于MI 发病期间的新发房颤,是否应采取长期抗凝治疗,现仍存在一些争议,且目前尚无相关的大型随机对照试验。左室血栓形成则通常是由梗死壁(尤其是前壁)节段性运动障碍、局部血液淤积凝集所致,其发生率为5.2%～11.5%;尽早血运重建及双联抗血小板治疗可降低左室血栓形成风险,从而减少缺血性脑卒中的发生［45］。需要注意的是,激进的抗栓治疗方案可能增加脑出血的风险:与单用阿司匹林相比,阿司匹林联合P2Y12受体阻滞剂导致的脑出血风险增加了30%～70%,年发生率0.2%～0.3%［46］。这是由于前者通过与环氧化酶-1 的不可逆结合,减少了有促血小板聚集作用的血栓素A2的产生;而后者的活性代谢物选择性且不可逆地与二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP) 上的P2Y12受体结合,阻止了ADP 对腺苷酸环化酶的抑制作用,从而增强了环磷酸腺苷依赖的抗血小板作用。当两药联用时,血小板激活的主要通路均被阻断,进一步增加了出血风险,且即使在停药之后,其短时间内仍有抑制血小板聚集的效果［47］。因此,在制定抗栓方案时,临床医生应综合评估患者的一般情况及其脑卒中风险。

5 反复血运重建

与PCI 相比,虽然冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graft,CABG)后再次血运重建的风险更低,但由于CABG 需更充分的输血准备、更长的住院时间且患者有更高的脑卒中风险,因此,当两者皆适用时,当前指南仍推荐首选PCI 进行干预［4,48］。PCI 术后再次血运重建的主要原因是出现支架内再狭窄或支架内血栓。其中,支架内再狭窄多为慢性病程,是由支架置入过程中血管内皮受损、继发炎症反应所致,其发生率较高;即使在放置二代药物洗脱支架的患者中,其发生率也达6.1%［49］。支架内血栓则为危及生命的并发症,虽术后一年内发生率低于2%,但致死率高达5%～45%,因此临床上更受重视［31］。支架内血栓在发病机制、危险因素及干预原则等方面与再发MI 存在重合;除患者自身因素(高龄、既往MI 史等)外,与介入医生的技术水平也密切相关。PESTO 前瞻性队列研究通过光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)发现,97%的支架内血栓患者都存在一定程度的支架形态异常,其中,支架贴壁不良与早期(48%)及晚期(31%)支架内血栓有关,而支架膨胀不全与早期支架内血栓(26%)相关［50］。相应地,医生可通过提升介入技术,如借助血管内超声(intravenous ultrasound,IVUS)或OCT 引导支架置入,来降低患者支架内血栓的风险［51］。OCT 由于能检测到更细微的支架异常形态,因此成为目前的研究热点之一。对于支架内再狭窄,2018 年欧洲心脏病学会联合欧洲心胸外科协会共同发布的心肌血运重建指南,推荐药物涂层球囊及二代药物洗脱支架作为首选治疗手段。与二代药物洗脱支架相比,药物涂层球囊在球囊扩张时能快速充分地释放药物至血管壁,且不会有残留聚合物,因此近年来应用愈加广泛［52］。最近的随机临床试验进一步指出,切割球囊联合药物涂层球囊可显著改善支架再狭窄程度,降低支架内再狭窄的复发率［53］。此外,使用生物可吸收支架可减少迟发性超敏反应及支架残留聚合物引起的慢性炎症反应,因而对支架内血栓及支架内再狭窄均能起到预防作用［54］。

6 总结

MACCE 是MI 患者最严重的并发症,及时发现及防治MACCE 对于提升MI 患者后续生存质量、减轻医疗系统经济负担至关重要。患者自身的健康状况、临床起病特点及治疗管理策略均与MACCE的发生密切相关。随着新技术、新治疗方案的引入,未来有望通过采用更多预后相关指标,构建更完善的预后评价体系,以协助临床医生筛排不良预后因素、判断病情进展,并做出更好的医疗决策。