慢性病患者自我注射器的研究进展

杜秋静，黄明君，冯金华，李卡

1. 四川大学华西医院 护理学院，四川 成都 610041；2. 四川大学华西医院 a. 日间服务中心；b. 肝胆胰外科，四川 成都 610041

引言

随着社会经济的发展及老龄化程度的加深，全球慢性病的流行形势和疾病负担日趋严峻[1]，据统计，全球由慢性病导致的死亡人数在总死亡人数的占比高达73%[2]。为应对慢性病带来的挑战，患者自我管理策略应运而生[3]。大量研究表明，自我管理有利于改善慢性病患者的健康相关结局、自我效能，同时在降低医疗成本方面也具有潜在效益[4-5]。许多慢性病如糖尿病、银屑病关节炎、脊柱关节炎等需要长期注射药物维持治疗[6-8]，注射治疗的长期性为患者的自我注射治疗提供了契机。Schiff等[9]指出自我注射是慢性病综合治疗管理生态系统中的重要组分，具有提高患者疾病管理的自控力和自我效能、减轻患者心理负担、减轻医务人员工作负担等优势，但目前自我注射依然面临着一些挑战，如患者的针头恐惧症，对疼痛、刺痛等注射反应的恐惧担忧，依从性不足，给药方式不正确等。为解决以上问题，国内外研究者以“便捷、智能、精准、经济、生态、安全”为理念，从结构和功能出发，针对不同的慢性病设计、研发了多种自我注射器。本文综述了国内外慢性病患者自我管理中自我注射器的研究进展，以期为更优质的自我注射器的研发提供借鉴和启示。

1 自我注射器的研究进展

1.1 国内自我注射器的研究进展

文献回顾显示，我国自我注射器主要应用于糖尿病的胰岛素治疗领域。有调查显示，在全国糖尿病患病人群中，约70%的患者正在接受胰岛素注射治疗[10]。目前，国内市面上的胰岛素注射器主要有普通1 mL注射器、一次性无菌胰岛素注射器、胰岛素笔和无针注射器四种[11]。值得注意的是，国内在售的所有胰岛素注射器与国外同类产品相比，普遍智能化、信息化、自动化水平偏低；且普通1 mL注射器和一次性无菌胰岛素注射器在注射时存在患者疼痛感明显、耐受性较差等局限性；胰岛素笔则存在无法实现微量注射、使用寿命较短、疼痛、感染等问题。胰岛素无针注射器基于高压射流的原理将胰岛素输注入患者皮下组织，临床研究证据表明，胰岛素无针注射器与胰岛素笔相比，患者治疗依从性更好并且注射后具有更好的血糖控制水平，与有针注射器相比，具有便捷、安全及减少低血糖和皮肤硬结等胰岛素注射不良反应的优势[12]，同时，还可消除患者的针头恐惧症、减轻疼痛，更适合患者的自我注射，深受糖尿病患者青睐。

但遗憾的是，由于经济、技术水平等的限制，国内无针注射器的研发和应用起步都较晚，发展还不够成熟。无针注射又称射流注射，是利用高压气体、弹簧等动力源产生的瞬间高压将注射器内的药剂通过喷嘴形成一股高压喷射流，以约100 m/s的速度穿透皮肤组织达到皮下层释放药效的过程[13]。早在2008年，刘琳[11]就研发了一种剂量可调型无针注射器，该注射器采用自制的高强度弹簧作为动力源，通过机械原理实现注射剂量的自动调节。之后的十几年间，国内涌现出了多种无针自我注射器的相关专利，如苏州肯美威机械制造有限公司设计了一种便于用户自我注射的无针注射器，并申请了发明专利，该装置的自动性体现在注射器壳体尾部设计了扳机来控制活塞的锁扣和释放，用户只需按动按钮即可实现自我注射[14]。北京快舒尔公司发明了一种预装药品的无针注射器，该设备由药管和动力装置两部分组成，动力装置具有控制发射和预防错误操作的功能，并且该装置成本较低，具有良好的市场研发前景[15]。鉴于预充式无针注射器只能一次性使用的局限性，随后该公司又发明了一种“吸药-注射”一体化的无针注射器，该设计将储药罐放置于注射器内，吸药和注射可在一次使用时全部完成，且储药罐可更换，因此可实现设备的重复使用，具有生态性，并且该设备还可调节吸药和注射的速度[16]。此外，随着研究者对无针注射器的不断改进，胰岛素无针注射器逐步在我国医疗设备市场兴起，实现了由设想到应用的突破。2012年，由普华筑金科技公司研发的名为“瑞速®”的无针注射器成为我国首个获批上市的国产胰岛素无针注射器。随后，北京快舒尔医疗技术公司、乐普医疗器械公司等陆续研发了更适合糖尿病患者独立注射的胰岛素无针注射器[12]，但值得一提的是，目前国内已上市的胰岛素无针注射产品普遍价格昂贵、结构复杂、体型较大，并且偶尔会出现疼痛和出血等不良反应，因此亟待从材料、技术层面进一步研制经济实惠、方便携带、无不良反应的无针自我注射器，以更好地造福我国广大糖尿病患者。

1.2 国外自我注射器的研究进展

1.2.1 糖尿病

国外用于糖尿病患者的胰岛素自我注射器主要包括传统胰岛素注射器、胰岛素笔和无针注射器。1924年，Becton Dickinson 公司制造了世界上第一支胰岛素注射器；1954年，首个一次性胰岛素玻璃注射器HypakTM（ BD公司）问世；到20世纪60年代中期，一次性胰岛素塑料注射器逐渐涌入市场。之后的几十年间，传统胰岛素注射器经历了一系列改进，由于针头更细、口径更小、一次性使用等特性，其在减轻疼痛和针头相关感染的发生率方面展现出一定优势[17]。传统胰岛素注射器虽然经历了上述发展，但是仍然存在着剂量准确性差、每日需要多次穿刺、给患者带来负面的心理影响、安全性差等问题，这些问题的存在降低了患者自我注射治疗的依从性，从而导致血糖控制情况不理想。2016年，美敦力公司上市了一种适用于传统胰岛素注射器的注射辅助设备，即i-Port高级注射端口，它是一种可以附着在皮肤上的小而离散的贴片，并可在72 h内保持与皮肤的黏附。因此，它避免了对皮肤的直接穿刺，有利于减轻患者的疼痛感[18]。研究表明，该注射辅助设备对改善糖尿病患者的自我胰岛素治疗依从性、降低低血糖事件的发生率也是有利的[18]。虽然当下传统胰岛素注射器的市场接受度越来越低，但由于其价格低廉、操作简便，对于经济条件不佳的患者而言仍然是一个较好的选择，未来可从结构、材质等方面对该类注射器进行进一步改进，比如研发出针头更细、口径更小、材质兼具生态性和经济性的一次性胰岛素注射器。此外，如何最大限度地降低注射时的感染风险、增加其使用的安全性也是研究者需要考虑的问题。

首款胰岛素笔由诺和诺德公司于1985年推出，与注射器相比，胰岛素笔具有更好的使用灵活性、注射剂量准确性和长期成本效益[19]。胰岛素笔的使用显示了更好的血糖控制效果，并得到了糖尿病患者的广泛接受。胰岛素笔也经历了一系列改进，如针头变得更细且更安全、胰岛素浪费更少、生产成本更低、外观趋于个性化、使用更省力等，以上改进减轻了穿刺时的疼痛，同时增强了易用性和便利性[20]。如诺和诺德公司于2011年推出的Flex-Touch胰岛素笔，该胰岛素笔的启用按钮由按压式变为触摸式，显著增加了设备的易用性[21]。第二代胰岛素笔更倾向于智能化，主要体现在“记忆功能”上。这些设备集成了USB或蓝牙功能，可实现高效的血糖监控和注射信息管理，这不仅有利于提高患者治疗的依从性、改善其血糖控制水平，也使得患者使用满意度得到了极大的提高。2007年，礼来公司推出了世界上首款带记忆功能的数字胰岛素笔，该设备可储存注射日期、时间、剂量等信息。“连接笔”是第三代胰岛素笔，其功能不仅限于“记忆”，如Companion Medical公司于2017年推出的一款支持蓝牙连接的无线胰岛素笔可与智能手机连接，患者可通过智能手机界面查看注射信息、调节注射剂量，同时还可实现注射信息与医疗保健机构的共享[22]。但是胰岛素笔也具有一定的局限性，如成本相对较高、难以注射混合型胰岛素、用户界面友好性欠佳等。未来胰岛素笔在克服以上局限性的同时，进一步的发展方向还包括：① 内置“计算器”的智能笔：血糖监测仪所得的数据可通过无线的方式自动传输到智能笔，笔中内置“计算器”通过准确计算及时地为患者追加所需胰岛素的剂量，同时还可通过算法的创新实现注射剂量的准确预测；② 内置“计算机”的智能笔：计算机可自动生成包含血糖、糖化血红蛋白等健康参数的报告，并通过无线的方式传输到患者端（智能手机）和（或）医疗保健机构端。

20世纪40年代射流技术引入后，胰岛素无针注射器（也称射流注射器）逐步步入市场，该类注射器地出现在糖尿病患者自我治疗管理生态系统的建设中具有里程碑式的重要意义[23]。统计显示，国外已经有近百种类型的无针注射器，相关专利已经超过300件[12]。国外的无针注射器与国内相比也具有更多先进、优质的性能，如Portal Instruments公司推出的Prime®无针注射器是一种机电连接式注射器，可将电能转换为磁能产生高速气流，实现半秒内将1 mL药物有效输送入人体，同时还能通过蓝牙与联网设备连接，用户可通过智能手机查看治疗进程，医疗保健机构也可通过联网系统为患者提供定制的疾病治疗和管理方案。尽管无针注射器在糖尿病患者胰岛素治疗的有效性和安全性方面展现出极大的优势，但仍然存在着一些局限性，如药液渗漏、价格昂贵、耗材大等，这将对患者的血糖控制造成一定的不良影响，从而导致患者注射治疗的依从性降低[12]。因此，未来无针注射器还应向更加经济化、便捷化方向发展，以提升其普惠性。

1.2.2 慢性炎症性疾病

近年来，肿瘤坏死因子拮抗剂生物制剂在治疗一系列慢性炎症性疾病（如类风湿关节炎、银屑病关节炎、脊柱关节炎）中的有效性和安全性已得到证明[7-8,24]。由于肿瘤坏死因子拮抗剂本质是蛋白质分子而容易被消化系统分解，因此通常通过注射给药[24]。目前，国外主要有三种用于慢性炎症性疾病患者的肿瘤坏死因子拮抗剂的自我注射器：预充式注射器、预充式笔和电子注射器。预充式注射器是由针头和注射器组成的注射系统，该类注射器内预先装有适当剂量的药物，其优势在于可减少注射过程的时间、减少微生物污染的机会、减小注射剂量的误差[25]。众多公司对该类注射器的物理特性进行了改进使其更适用于患者的自我注射，如 Smart Design、OXO International和UCB Celltech公司共同研发了一种适用于类风湿关节炎患者的符合人体工程学设计的新型预充式注射器，该注射器具有锯齿状的橡胶拇指垫、坚固的柱塞杆、细长的指状凸缘、椭圆形塑料筒或套筒以及特别设计的针头帽，这些设计均有利于提高患者自我注射的控制力和舒适度[24]。还有公司研发了一种用于溃疡性结肠炎患者自我注射的注射完成后针头可自动回缩的预充式注射器，该设计增加了设备使用的安全性[25]。预充式笔是一种可实现注射过程自动化的自我注射器。为增加其使用的便利性、增强患者使用的信心，预充式笔也经历了一系列功能和结构上的改进，如通过按压或触摸按钮自动启用、针头隐藏、注射开始和完成时发出提示信号、符合人体工程学设计的把手、观察注射过程的窗口等[26]。电子注射器是在预充式笔的基础上研发的，但其具有更多智能化的技术特性。Domańska等[27]报道了一种用于慢性炎症性疾病患者自我注射赛妥珠单抗的电子注射器ava®，该装置可重复使用并可借助先进的电子信息技术来支持疾病管理，如屏幕指示、储存注射日志、控制注射速度等。该设备还采用特别的设计来加强其使用的安全性，如皮肤传感器设计，当注射器与皮肤分离时，针头自动回缩；内置的药物信息芯片可确保药物ID和有效期的正确性。以上例子均提示，慢性病患者自我注射器的研发要以患者需求为导向，充分考虑患者的疾病特性，向着更高层次的便利化、精准化、生态化、舒适化、安全化、智能化方向发展。

1.2.3 其他慢性病

国外研究者对自我注射器在多发性硬化症、系统性红斑狼疮和偏头痛治疗方面的应用也予以了相关报道。多发性硬化症是一种中枢神经系统的慢性退行性自身免疫性疾病，迄今为止还没有治愈的方法[28]。干扰素β和醋酸格拉默是治疗复发缓解型多发性硬化症的一线药物，且通过皮下或肌肉注射给药。目前，国外市面上有两种先进的电子注射设备用于多发性硬化症的治疗。一种是注射干扰素β-1a的RebiSmart®，另一种是注射干扰素β-1b的BETACONNECT®。两种装置均可调节注射速度、深度，并且都具有注射信息提示、注射记录自动储存和共享的功能。但RebiSmart®带有一个大型显示屏，不利于患者随身携带，也不适用于存在视力障碍的患者；而BETACONNECT®的纤细外型可能更便于手部和（或）手臂存在障碍的患者使用[29]。系统性红斑狼疮和偏头痛患者的自我注射器的设计更突出自动性。Sheikh等[30]的研究发现，一种由弹簧驱动以实现自动化并且带有注射剂量指示窗口的新型预充式自动注射器对活动性系统性红斑狼疮患者自我注射贝利马单抗具有良好的适用性、安全性和耐受性。Andre等[31]则比较了偏头痛患者对三种舒马曲坦皮下自动注射器的偏好，结果显示患者更倾向于选择操作便捷、携带方便、注射声音小的自动注射器。

2 小结与展望

功能多样的自我注射器的涌现为需要长期注射治疗的慢性病患者带来了福音。目前，通过对结构和功能的改进和升级，自我注射器已具有很高程度的便捷性和安全性，但由于核心技术的限制、数据共享标准和规范不统一、数据储存安全性不佳等问题，自我注射器在智能性方面仍具有很大的提升空间[28]。此外，随着自我注射器功能越来越多样化，其生产成本和价格也随之升高，大大降低了其普惠性[30]。因此，自我注射器未来的研究应更加注重其智能性和普惠性的提升。