基于Virchow三要素浅谈环境污染与肺栓塞疾病

朱栋 何翔 李国平

(1.澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室，澳门 999078；2.国家呼吸系统临床研究中心成都市第三人民医院分中心 过敏与精准医学实验室 成都市呼吸健康研究所，四川 成都 610031)

肺栓塞是指因各种栓子阻塞肺动脉或其分支而引起肺循环和右心功能衰竭的临床综合征，包括肺血栓栓塞症、脂肪栓塞综合征、空气栓塞、羊水栓塞及肿瘤栓塞等。肺栓塞临床常表现为呼吸急促、心率加快、吸入时胸痛、咳血、低血氧、发烧、异常低血压、昏厥和猝死等。据估计，肺栓塞患者每年美国约有90万例，欧洲约有43万例[1]。若救治不及时，约25%的肺栓塞患者出现猝死。男性和女性患病率无明显差异，但年龄与发病率在一定程度上呈正相关[2]。肺栓塞最主要导致呼吸系统及循环系统障碍，作为急性胸痛最需注意的几个病症之一，其临床重要性不言而喻。

肺栓塞形成的原因多种多样，既有局部原因也有全身原因。可能缓慢形成，例如脂肪栓塞；可能短期形成，例如羊水栓塞；也可能缓慢形成迅速发作，以血栓栓塞为最主要表现形式。根据2017年中华医学会外科学分会血管外科学组发布的《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)》[3]和2018年中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组发布的《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[4]，形成肺栓塞的危险因素包括原发性因素和继发性因素。二者都是围绕经典的Virchow三要素(Virchow’s triad)展开，即：血流中断现象、血管及其周围受累现象和血液凝固现象。现简称血栓“三要素”：血流淤滞、血管内皮损伤和血液高凝状态。

众所周知，空气污染对呼吸系统疾病的影响最为常见，也最为深刻。尽管人们为改善环境在作出持续努力，但随着工业化的发展，环境污染在一些地方仍在加剧。细颗粒污染物的大小与病原活动密切相关，目前可将颗粒物分为若干类。主要是2.5 mm<空气动力学直径≤10 mm的粗组分(PM10)和直径≤2.5 mm的细组分(PM2.5)。这些空气成分的来源和组成不同。PM10粗组分颗粒主要分布在肺的上部和较大的气道中，而PM2.5细组分颗粒主要分布在最小的气道和肺泡中。最细的颗粒(0.1 mm的超细颗粒)甚至可扩散到整个肺泡-毛细血管壁的体循环中。所有这些颗粒都显示出破坏凝血平衡的能力，事实上，PM2.5与人类整体止血能力的变化有关，而且与暴露时间的长短有关[5]。Fang等[6]通过模拟发现，从工业化前到21世纪，由于气候变化，全球人均PM2.5浓度增加了5%，近地表臭氧浓度增加了2%。有研究[7]发现PM2.5的增加比臭氧浓度增加对健康的影响更大，PM2.5是造成空气污染健康负担的主要污染物[8]。根据Silva等[9]的研究表明，与工业化前相比，因PM2.5和臭氧导致的死亡人数分别增加了111 000例和21 400例。这些数据有力地证实了空气质量下降将直接影响人类健康。近年来，伴随着研究手段的革新和认识的提高，越来越多的研究表明环境污染与肺栓塞等血管性疾病存在一定的关联性。现基于Virchow三要素浅述环境污染对肺栓塞疾病形成因素的影响。

1 环境污染可引起血流淤滞

引起血流淤滞的原因复杂多样，如血压降低、血液黏稠度较高和温度降低等。近年来，环境污染正成为一个值得关注的潜在危险因素，它影响着血液的运行状态。就像吸烟一样，它是血栓事件的强危险因素，一些研究[10]也支持空气污染与静脉血栓栓塞风险之间存在正相关。Wellenius等[11]为了解PM2.5对心脑血管功能和血流动力学的影响，使用经颅多普勒超声测量了482例老年参与者在休息时大脑中的动脉搏动血流速度，发现PM2.5暴露与较高的静息脑血管阻力和较低的脑血流速度有关，认为PM2.5的短期升高与急性心脑血管事件的风险增加相关，血管功能障碍可能是一个中心机制。Wilker等[12]则评估了大型中老年人群居住在主要道路附近与安静社区中PM2.5暴露程度和肱动脉平均流速之间的关联，发现住宅靠近主要巷道人群的血流速度相对较低，考虑可能与微血管功能受损有关。Memi等[13]发现公路收费员相比对照组的血清同型半胱氨酸(评价血栓栓塞的指标之一)水平与眼血流速度和电阻率之间存在显著差异。暴露于尾气颗粒和周围的空气污染会增加颈动脉内膜-中膜厚度，降低眼血流速度。由此认为暴露于废气颗粒可能使血清同型半胱氨酸水平升高，从而导致眼血流量降低和电阻率指数升高。

环境污染会影响其他部位血管的血流状况，而下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)形成是肺血栓栓塞的主要来源，因此可推断环境污染也可能会影响肺部血流状态，进而与肺栓塞存在某种关联。一个最近对11项研究的系统综述[14]指出空气污染可加重血栓栓塞风险，但该项研究也指出其结论存在异质性，这种异质性主要基于不同的研究环境以及污染物种类的不同，因此需进一步的工作来细分这种复杂的关系。基因-环境相互作用的研究有可能为遗传和环境危险因素对血栓栓塞的相对影响提供关键的证据[15]。暴露于PM2.5对心血管影响的流行病学研究主要集中在短期和长期暴露对动脉疾病的影响，如引发心肌梗死或卒中，或在心脏和大脑中发展的动脉粥样硬化和相关的缺血性疾病[16]。与这项研究相关的大量证据表明，短期和长期暴露于PM2.5与多种亚临床生理终点的改变有关，这些亚临床生理终点的改变是静脉血栓栓塞的病因之一，包括全身炎症反应的增加和凝血功能的增强[17]。Baccarelli等[18]的研究表明，长期暴露在空气污染中会增加DVT的风险。一项研究[19]测试了暴露于PM10与DVT风险的联系，发现PM10每增加10 mg/m3， DVT风险就会增加70%。Dales等[20]研究了智利的空气污染和因静脉血栓栓塞住院的情况，采用时间序列方法来测试圣地亚哥日常空气污染与静脉血栓栓塞住院之间的联系，发现PM2.5浓度每增加20.02 μg/m3，静脉血栓栓塞住院风险增加1.05倍。

慢性或反复肺动脉栓塞导致肺血管阻力持续增高。一般认为，肺动脉血管床的血栓堵塞>40.0%时就会引起肺动脉高压。若不及时干预，患者最终会因呼吸衰竭或右心衰竭而死亡。有研究[21]表明，交通相关的空气污染暴露与肺动脉高压严重程度和患者生存时间相关，这种损伤主要体现为进行性毛细血管前动脉闭塞。此外，流行病学和挖掘数据支持空气污染暴露、右心室衰竭和肺动脉高压之间存在联系的可能性[22-24]。有研究[25]也认为暴露于常见的空气污染物，包括PM2.5、PM10、二氧化氮和黑碳等与交通相关的空气污染，可能会影响类似于肺动脉高压等肺部血管的病变，影响血流运行情况。在对北美一座工业城市进行的研究[26]中，观察到静脉血栓栓塞和空气洁净度的周期性变化之间的一致性，也证明了空气污染在静脉血栓栓塞发生中的作用。

2 环境污染可导致血管内皮损伤

血管内皮损伤是诸多疾病发生和发展过程中的病理特点之一。引起血管内皮细胞损伤的因素较多，内分泌疾病和炎症性疾病是对血管内皮造成不同程度损伤的常见重要原因。当血管内皮细胞损伤时，各种活性物质的分泌平衡被打破，炎症反应激活，血栓及斑块形成，易发生急性心肌梗死和脑梗死等危急重症。有研究[27]发现柴油废气污染物暴露减少了内皮细胞中一氧化氮合酶和内皮素B型受体的激活，使内皮素水平升高，提示内皮素可能与柴油废气污染物诱导的心血管疾病有关，指出短期暴露于高浓度环境颗粒可导致内皮功能障碍。也有研究[28]将柴油废气颗粒注入仓鼠气管1 h后，血液检测显示血小板聚集增强。在另一项仓鼠模型实验[29]中，经气管内灌注柴油废气颗粒后24 h内股静脉血栓形成增加，且血管内皮受到不同程度的损伤。这些实验研究为空气污染与心血管疾病之间的联系提供了生物学上合理的解释。在一项对20例健康人类受试者的随机交叉设计试验[30]中，柴油废气被发现是血栓形成与血管内皮损伤的重要因素。与过滤空气相比，吸入350 μg/m3柴油废气可使体外血栓形成率升高24%，血小板-中性粒细胞和血小板-单核细胞聚集率分别升高52%和30%，血管内皮损伤明显增加。一项针对印度妇女的研究[31]发现，165名使用生物燃烧物作为烹饪燃料的印度妇女比155名使用燃气做饭的印度妇女体内白细胞-血小板聚集更多，血管脆性增强。Guo等[32]建立的大鼠模型发现，PM2.5通过加速血管内皮细胞凋亡、增加血管通透性以及减少血管新生来诱导肺微血管损伤。Liang等[33]的一项研究发现PM2.5是引发血管内皮损伤的主要机制，主要涉及血管内皮通透性、血管舒缩功能和血管修复能力三方面。该研究同时还发现血管内皮损伤是动脉粥样硬化的重要早期预测指标，PM2.5诱导的内皮损伤与炎症、促凝和脂质沉积相关。Liang等[34]的另一项研究表明在人类大动脉内皮细胞中，PM2.5能增加缺氧诱导因子-1α的表达，并发生促炎和凋亡反应。miR-939-5p负向调控缺氧诱导因子-1α对PM2.5引发的内皮细胞损伤的保护作用，认为miR-939-5p可能是PM2.5诱导内皮损伤的一个新的治疗靶点。Yin等[35]进一步研究发现PM2.5可激活血管内皮细胞COX-2/PGES/PGE2炎性轴，促进细胞凋亡和炎症反应。这些数据共同表明空气污染会加剧血栓形成和血管内皮损伤。

3 环境污染可促进血液高凝状态

血液高凝状态也称为血栓前状态，是指在多种生理及病理因素下引起的机体内皮细胞损伤、抗凝活性减低和纤溶活力降低等功能失调导致的血液凝固性增高，血液高凝状态容易形成血栓。动脉和静脉血栓栓塞之间存在病理生理联系，它们有共同的危险因素，如年龄、肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症和潜在的暴露于空气污染[36]。吸入空气污染颗粒物通过产生促炎物质(活性氧物种)、促氧化蛋白(细胞因子、C反应蛋白)和激素(内皮素)以及随后高水平的纤维蛋白原和凝血酶形成来激活凝血机制[37]。在人体试验中也发现了类似的现象，空气污染可通过全身炎症触发脆弱斑块和血栓形成，从而导致突发性心血管和肺血管事件[38]。Meng等[39]通过回顾性文献认为，PM2.5对急性冠脉综合征的影响通过多种机制产生，包括血液高凝状态、炎症反应增强以及氧化应激等多方面。Wang等[40]研究发现PM2.5暴露导致高脂血症大鼠心肌酶谱的变化比对照组大鼠更大，C反应蛋白水平显著升高，超氧化物歧化酶活性显著降低，病理显示PM2.5暴露更易恶化高脂血症大鼠的心肌损伤。总之，PM2.5暴露在高脂血症大鼠的循环系统中引起更严重的炎症反应和氧化应激，促进高凝状态，触发心肌细胞凋亡。一项研究[41]发现将PM10进行气管内灌注可减少小鼠的出血时间，同时增加纤维蛋白原水平，也增加了FⅡ和FⅧ因子的活性，但如果小鼠白介素-6缺乏或肺泡巨噬细胞减少，则这种影响不明显。这表明颗粒物空气污染刺激巨噬细胞产生白介素-6，促进这些小鼠的凝血状态。有研究[42]发现，长时间暴露于空气污染颗粒物超过1年是引起DVT的关键，短时间气管内灌注污染物会增加动脉床上的血栓，但对静脉循环无影响。有研究[43]也进一步证明，若短时间直接暴露于空气污染颗粒物中，机体会通过释放炎症标志物而激活凝血系统。

4 讨论

通过上述研究发现，空气污染物与血小板、凝血因子、炎症标志物和内皮标志物有着一定的联系，这些细胞和因子在血栓性疾病的病理生理学中都发挥作用，而环境污染会加重血栓性疾病。基于Virchow三要素与环境污染的关系表明，空气污染可增加肺血栓栓塞的发病率。但也要认识到，肺栓塞疾病的发病是多要素参与的结果，目前关于二者的相关研究已经开展，但深入度还有所欠缺，诸如不能细分不同污染物对肺栓塞的影响，也不能研究同种污染物在肺栓塞不同分层中的影响，这需以后的研究工作来进一步展开。