功能性消化不良脑-肠-微生态的研究及中医药治疗进展

毛心勇 倪文超 国 嵩 张 涛 刘 倩 独思静 罗梦雪 潘雨烟 苏晓兰 杨 洋 魏 玮

(1 中国中医科学院望京医院，北京，100102； 2 北京中医药大学东直门医院，北京，100700； 3 北京中医药大学研究生院，北京，100029)

功能性消化不良(Functional Dyspepsia，FD)是指一组起源于胃、十二指肠区域的消化不良症状，临床表现主要包括餐后饱胀感、早饱、上腹痛及上腹部灼烧感等[1]。基于功能性胃肠病罗马Ⅳ诊断标准(以下简称罗马Ⅳ)，按临床表现可将FD分为餐后不适综合征(Postprandial Discomfort Syndrome，PDS)和脘腹痛综合征(Epigastric Pain Syndrome，EPS)2个亚型[2]。该病具有症状多样，发病率高，反复发作、慢性迁延等特点。FD在普通人群中的患病率达10%左右，给患者带来较为严重的健康影响及经济负担。FD发病机制复杂，目前认为其发病与脑-肠互动紊乱相关，并涉及胃肠道微生态、内脏高敏感、胃肠动力异常、神经免疫网络、精神心理状态等多种因素[3-4]。西医尚未形成标准化、规范化的治疗方案，以对症治疗为主，包括促动力药物、抑酸药、根除幽门螺杆菌药物、胃底舒张药物、抗焦虑抑郁药物等，患者长期服用这些药物不良反应明显，且易反复发作，临床疗效有限[5]。而FD也因其临床症状的易反复而成为消化内科中的常见病、难治病。

1 功能性消化不良与“脑-肠-微生态”的研究进展

1.1 FD与“脑-肠互动”的研究现状 罗马Ⅳ指出，脑-肠互动(脑-肠轴)紊乱是FD的重要发病机制，其通过影响胃肠道免疫和微生态、神经系统调控等因素导致相关临床症状的产生[6]。脑-肠轴是中枢神经系统(Center Nervous System，CNS)、肠神经系统(Enteric Nervous System，ENS)和自主神经系统(Autonomic Nervous System，ANS)三者之间形成的神经-内分泌-免疫网络。目前认为，FD的发病机制主要与“脑-肠互动”的紊乱相关，而脑肠间的互动则主要通过神经通路、神经递质、体液信号分子等因素而得以实现[7]。

迷走神经(Vagus Nerve，VN)是连接CNS与ENS的主要神经通路，参与“脑-肠-微生态”机制和途径[8]。该神经属于副交感神经的重要组成部分，由80%传入神经及20%传出神经构成。其可通过传入途径接收肠道信息，如短链脂肪酸等肠道菌群代谢产物，传入CNS，同时接收中枢神经信号，经由传出途径，释放肾上腺皮质激素(Adreno-cortical Hormone，ACH)，作用于消化道。其中，ACH可作用于胃肠道平滑肌M3R(M3受体)，影响胃肠动力[9]。同时，ACH可作用于肠道黏膜内巨噬细胞上α7烟碱乙酰胆碱受体受体(Alpha7-Acetylcholine Receptor，α7-nAChR)，即通过胆碱能抗炎通路(Cholinergic Anti-inflammatory Pathway，CAP)，影响核因子κB通路，抑制肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)等炎症介质释放，参与调节肠道免疫，并可影响肠黏膜上皮细胞间连接蛋白，如闭合蛋白、闭锁小带-1(Zonula Occludens-1，ZO-1)等，在降低黏膜通透性的同时，可能参与调节肠道微生态的组成[10-11]。研究显示，十二指肠黏膜内存在的低度炎症可能与FD的发病相关，因此VN不仅能直接参与胃肠动力的调节，并可能通过CAP对FD的发病产生影响。

脑-肠肽(Brain-gut Peptides，BGP)在脑肠互动中也发挥重要作用，主要包括胃肠激素、胃肠神经肽、神经肽3类。这些物质同时分布在脑和胃肠道中，它们作为激素和神经递质调节胃肠道感觉与运动。在目前已发现的BGP有促生长激素释放素、胆囊收缩素、胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like Peptide-1，GLP-1)及酪酪肽(Peptide Tyrosine Tyrosine，PYY)等，4者可激活VN传入途径，并参与摄食行为负反馈循环的形成[12]。

此外，应激可通过激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴释放促肾上腺皮质激素释放因子(Corticotropin-releasing Factor，CRF)，作用于肠道黏膜肥大细胞上的相应受体，刺激肥大细胞脱颗粒，释放如TNF-α等炎症介质，从而导致肠道黏膜屏障损害。如黏膜渗透性的增加，亦会释放大量如5-羟色胺、前列腺素等介质，进一步激活传入神经或脊髓背根神经节神经元，导致内脏高敏，参与FD发病过程[13]。同时心理或内脏压力还可直接抑制VN活性，进而影响胃肠动力及敏感性[14]。

1.2 FD与肠道微生态的研究现状 肠道微生态对于ENS和CNS的功能具有调节作用，因此被逐渐纳入脑-肠轴范畴[15]。脑-肠-微生态轴(Brain-gut-microbiota Axis)这一概念在FD相关研究中渐受重视。此概念在涵盖了脑、肠、微生态3者间交错影响的复杂关系的同时，也为研究中医药的整体取效机制提供了新视野。

肠道微生物群与FD有密切关系[16]。一方面，肠道菌群激活肠黏膜固有免疫应答引起黏膜通透性的改变，同时激活相关免疫细胞，释放如TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症介质，通过VN感受传入通路，激活ENS和CNS的功能，诱发疾病。另一方面，CNS可通过改变肠道内环境、免疫神经网络、神经信号分子而对肠道菌群产生影响，因此脑-肠-微生态与FD的关系逐步成为研究热点[17]。其中，肠道黏膜屏障与炎症反应是连接肠道菌群与机体相互作用的关键点，同时也是目前FD发病机制研究中的聚焦点之一。研究显示，FD患者存在十二指肠黏膜完整性受损，肠黏膜上皮细胞间的紧密连接(如闭合蛋白、ZO-1)、黏着连接(如β-连环素、E-钙黏合素)、细胞桥粒(如桥粒黏蛋白2)等连接蛋白存在异常表达[18]。同时黏膜存在以肥大细胞、嗜酸性粒细胞数量增多为表现的低度炎症，且细胞间连接蛋白的表达、黏膜渗透性的增加及低度炎症的严重程度三者间密切相关，提示十二指肠黏膜炎症及黏膜完整性与FD发病相关。

目前有临床研究显示，与健康人群比较，FD患者十二指肠黏膜存在菌群异常情况，且细菌负荷与生命质量负相关，与症状严重程度正相关，提示肠道微生态可能参与FD的发病[19]。同时，肠道菌群作为中药干预的潜在作用靶点，也成为中医药相关研究领域中的热点[20]。国内研究发现，应用中药复方可提高FD模型大鼠粪便中乳酸杆菌、双歧杆菌表达，推测其可能为改善FD患者胃肠动力的机制之一[21]。

2 中医药治疗FD特点及研究趋势

2.1 临床特点

中医药治疗FD常用手段主要有中药和针刺，这2种方法在缓解消化系统症状以及伴发的不良精神心理状态方面有各自特点。临床研究显示中药及中药复方可通过促进胃肠动力、降低内脏高敏感状态、调节肠道菌群等多方面改善FD相关症状[22-23]。中药的特色是多靶点协同作用，疗效多元化，且不良反应少，较单纯应用西药有一定优势。针刺疗法可以通过刺激穴位来改善患者的神经生物功能，从而改善其临床症状以达到治疗目的。该法治疗效果确切，且安全、无不良反应，在临床上已得到了广泛的认可及应用。

2.1.1 同病异治，异病同治 FD是一个长期慢性病情，而且容易受到各种致病因素如情绪、饮食等生活习惯的影响而反复发作，在治疗时应发挥辨证论治的思想，结合不同亚型和不同症状分阶段辨证治疗，做到方随证变，进一步发挥个体化治疗的特色。目前中医药治疗功能性消化不良的治法主要有健脾和胃、理气消胀，理气解郁、和胃降逆，清热化湿、理气和中，健脾和胃、温中散寒，辛开苦降、和胃开痞等，临床资料表明，中医药辨证论治FD的疗效确切可靠[24-28]。通过系统评价研究发现，针刺治疗FD常用腧穴为足三里、内关、中脘等，最常用经脉为足阳明胃经、足太阳膀胱经、任脉，并且作为FD有效治疗手段对PDS和EPS2种亚型均有疗效优势，临床应用广泛[29]。

2.1.2 脑肠同调，标本兼治 FD为虚实夹杂、寒热错杂之病，治疗要兼顾寒热虚实。预防为主，治疗为辅，保养为要，诊断为先，康复为重。中医药治疗多扶正与祛邪并用，使扶正不留邪，祛邪不伤正。在整体观念指导下，充分发挥不同方剂和特效中药的互补性治疗作用，可以确保治疗FD的疗效。通过实验研究、临床方药治疗证实中药通过调节脑-肠轴和BGP缓解FD的临床症状[30-31]。同时研究发现，针刺胃俞募配穴可以通过对脑边缘系统、胃部感觉矩阵等相关脑区的良性调控而发挥对FD患者胃运动功能的调节作用，这说明中药和针刺均可以在缓解消化系统症状的同时改善患者的情绪或心理不良的状态[32-35]。

2.1.3 不良反应小，安全性高 FD是典型的慢性心身共病的代表，其病因病理的复杂性以及与精神情绪的密切相关性导致西医学没有成熟的专用药物，而中医药可以从消化道症状及精神症状改变两方面发挥疗效，且不良反应小，适合长期治疗。

“寒热错杂、虚实夹杂”为FD的基本病机，治疗应以“辛开苦降、疏肝理脾”遵法组方，临床应用半夏泻心汤为基础加减；并提出根据疾病的基本病机选方，根据具体证候遣药加减；同时要充分考虑这类患者心理状态及情绪的变化对疾病的影响，在施以对症药物治疗的同时应进行心理疏导，嘱患者重视自身生活方式的调整和情绪的管理，即“药以治病，医以疗心”的治疗思路。对于FD这种症状多样、病程漫长的疾病，根据基本病机“守方”治疗，才是保证临床疗效的前提，同时又应该根据病情的变化随证加减。因机制法、以病守方、随证配伍是中西医病证结合具体过程中的探索创新，可最大限度发挥中医药治疗FD的优势。

2.2 存在的问题

2.2.1 缺乏系统的机制研究 首先，FD的发病机制复杂，而且具有精神心理共病的特点，脑-肠互动与肠道微生态之间的相互作用亟待基础研究的阐释。中药复杂的成分决定了其多靶点治疗的优势，但同时也为其作用机制的研究带来了挑战，FD病理机制的复杂性更增加了中药发挥作用机制的探索难度。目前仅围绕一些热点或关键机制及相关通路进行点状研究，而缺乏从不同角度寻找中药作用的不同靶点的全面整合，分析不同作用途径之间的内在关联，系统地阐述FD脑-肠-微生态之间的关系，进而证实中医药在不同层面的作用靶点。

2.2.2 临床研究样本量小，证据级别不高 针刺治疗FD的临床研究正逐步被国际社会认可，主要因为针刺相对于中药具有操作简便、作用机制明确、起效迅速等优势，所以进行了较规范的、证据等级较高的临床试验[35]。中医药针对FD治疗效果的临床研究应做到设计合理，方法得当，试验严谨，结果可信。目前中医药治疗FD疗效研究虽然较多，却普遍质量不高，缺乏多中心、大样本量的临床试验，难以为中医药缓解FD消化系统及精神心理症状提供确切治疗证据。

2.3 研究趋势 中医药治疗FD有着自身独特的临床疗效优势。大量的临床实践证实，中医的传统理论与现代人们对疾病的最新认识不谋而合，所以如何运用病理生理的语言解释传统中医理论，如何设计出被普遍认可的适合中医药的科研方法是需要长期思考和探索的问题。中医药治疗FD研究应主要集中在以下3个方面：1)加强临床试验设计的针对性、严谨性、明确性；2)作用机制研究既要明确关键生物标志物，又应探索不同通路之间的内在关联，做到点面结合；3)中药处方要优化，坚持辨证论治。

3 总结与展望

FD是典型的消化系统心身疾病，其具有发病率高、与情绪关系密切、易反复发作等特点，机制复杂，导致其虽不影响患者生命，但严重影响患者生命质量，且医疗消耗大，给患者和社会带来了沉重负担。罗马Ⅳ虽然是功能性胃肠病的权威指南，但由于不同地域和人群之间存在较大差异，导致其对于FD及其分类诊断的可靠性及安全性受到挑战。目前来看，精神心理因素在FD发病中的影响日益突出。因此，在FD的防治方面，应该始终坚持对症治疗的同时兼顾患者的精神心理问题，心身同治，防治结合。目前中西医研究和治疗该病均有各自的特点，也存在不同的难点：1)诊断标准欠规范，罗马Ⅳ的普适性有待考量；2)研究多以临床经验总结为主，缺乏统一的证型和疗效评价指标；3)缺少严谨合理的临床试验设计，证据级别低，导致中药治疗该病不能被广泛认可；4)作用机制的研究多为零散化、片面化，缺少各机制之间的内在关联，质量不高；5)对近期疗效报道多，少有远期疗效及复发率的报道；6)尚没有公认的能比较全面地模拟FD的动物模型，导致动物实验的可信度及说服力不足等。

在今后的临床和科研工作中，应尽快制定并推广适合中医药发展规律的诊断标准、辨证分型、疗效评价体系。基于团队前期工作的总结归纳，我们提出的研究思路是：以传统中医脾胃理论为指导，以大量临床实践为基础；设计严谨合理的多中心、大样本临床试验，为证实中医药疗效和安全性提供高级别证据；建立合适的动物模型，并进行中药药理作用分析和药物机制探索；提出新思路或新理论，丰富创新中医理论和治疗方法；开发新制剂和合理的剂型，中药向产业化转化。

相信随着研究的进一步深入和扩展，中医药将会在治疗包括FD在内的各个疾病领域发挥更大更好的作用。