阿尔茨海默病与麻醉的相关研究进展

林友才 吴丽珠 周期

(海南医学院第一附属医院麻醉科，海南 海口 570102)

对于手术和全身麻醉(GA)老年患者的临床治疗，了解手术、麻醉与阿尔茨海默病(AD)的关系显得尤为重要。目前，尚不清楚手术和麻醉是否会增加痴呆和 AD 等长期认知障碍的风险。关于手术、GA 和 AD 之间关系的相关研究数据在动物和人类并不一致。现主流观点认为手术炎症反应等机制本身可以导致 AD，而动物模型麻醉类型、麻醉药对AD可能存在影响，但观点存在争议。同时越来越多的研究从细胞和分子、基因等方面来探索AD新的治疗靶点，本文主要就上述方面综述如下。

1 AD病因和影响因素

AD又称为老年性痴呆,是一种致命的进行性神经退行性疾病，神经病理学家Alois Alzheimer 1907年第一次提出概念，临床症状主要是与衰老相关的、隐匿的、不可逆进行性的中枢神经系统退行性病变,出现记忆力、认知功能减退。随着病情加重,进而出现类似精神病的行为、性格改变和认知功能障碍，最终所有的大脑功能都可能累及，最基本的生活能力都可能丧失〔1〕。

AD其特征是基底前脑、内嗅皮层、海马和皮层的神经元变性〔2〕。 患者大脑学习记忆等认知功能相关区域出现了两大标志性病理变化，包括存在β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集体组成的细胞外斑块和由过度磷酸化的 tau 蛋白(p-tau)组成的细胞内神经原纤维缠结。 神经退行性变的潜在途径很复杂，涉及特定的疾病相关蛋白(Aβ和p-tau)、炎症和神经递质失调等假说。淀粉样蛋白级联假说指出，某些形式的 Aβ 肽具有神经毒性并导致p-tau，导致 tau 形成成对的螺旋细丝，从而导致神经原纤维缠结〔3〕。这种级联反应还会出现线粒体损伤、钙失调，并最终导致细胞凋亡和神经变性。手术导致的神经炎症也得到了广泛研究。手术通过释放肿瘤坏死因子(TNF)α来破坏血脑屏障，从而促进巨噬细胞迁移到海马体中，导致脑实质，同时也提出了一种内源性炎症解决途径，即激活 α7 亚型烟碱型乙酰胆碱受体可防止 TNFα 诱导的核因子(NF)-κB 活化、巨噬细胞迁移到海马中及手术后的认知能力下降〔4〕，这也验证了神经递质失调假说。神经递质失调假说认为乙酰胆碱可调节大脑的高级功能，如记忆、学习和注意力，胆碱能功能障碍与AD的临床症状有关〔5～7〕，并且尸检研究已确定AD患者大脑中胆碱乙酰转移酶活性的显著缺陷，Sims等〔7〕发现AD患者乙酰胆碱合成、胆碱乙酰转移酶活性和胆碱摄取均显著降低，在某些严格控制的条件下，胆碱能刺激后老年受试者的记忆力可得到可靠改善。其他神经递质，包括谷氨酸等兴奋性氨基酸，可能具有神经毒性，并可能在 AD 的病理生理学中起作用〔8～10〕。神经递质功能的变化也可能提供暴露于 GA、手术和手术后认知变化之间的潜在联系。

AD是一种多因素疾病，可分成不可改变的和潜在改变的。除了年龄增长，其他不可改变的风险因素包括女性及早发性和迟发性痴呆的遗传风险因素〔11，12〕。载脂蛋白(Apo)E与AD中的淀粉样斑块和神经原纤维缠结相关，ApoE4 多态性与散发性 AD 相关〔13，14〕。与 AD 相关的潜在可改变的风险因素有血管危险因素、营养风险因素、头部受伤等。血管危险因素包括糖尿病〔15〕、高血压和高胆固醇血症〔16〕。可能的营养风险因素包括维生素 B12 和叶酸水平低及高同型半胱氨酸血症〔17〕。头部受伤是 AD 的另一个潜在可预防风险因素〔18〕。在认知症状发作之前减少这些可改变的风险因素，可以显著降低 AD 患病率〔19〕。

随着我国人口老龄化,AD及其他形式痴呆症的患病率不断增加，AD占痴呆病的 60%～80%〔20〕。这种复杂发病机制中的许多环节在围术期都可能受到手术和麻醉药的影响，进而使得患者住院时间、发病率和死亡率增加，从而使麻醉医师将越来越多面临被诊断患有AD或其他形式痴呆症的患者。了解AD 与手术及麻醉之间的关系对于指导临床麻醉管理至关重要。目前研究关于手术、麻醉对AD在内等认知障碍疾病的影响有争议且复杂。

2 麻醉类型对AD的影响

1955 年Bedford PD首次叙述术后认知功能障碍(POCD)和GA下手术的潜在关联后〔21〕，许多研究纷纷开始关注麻醉类型与痴呆在内的认知障碍的影响，包括POCD、痴呆症的进展。有关研究麻醉类型是否是 POCD 的危险因素，需将GA与非 GA 进行比较POCD 或已确诊AD的发生率和变化。

Cooper等〔22〕认为GA是AD 的一个危险因素。在一些研究中，观察到暴露于 GA 与痴呆或 AD 风险增加显著相关〔23～25〕。在2020年一项研究全身麻醉与AD和痴呆症(包括AD和血管性痴呆)的发展关联的荟萃分析中〔26〕，共纳入412 253例患者，纳入人群为60 或 65 岁以上未接受过GA，且在研究开始前未被诊断患有痴呆或 AD 者，这项荟萃分析表明GA与AD显著正相关。2021年韩国开展一项前瞻性研究〔27〕，在 9年期间跟踪了 55岁及以上且没有预先存在痴呆症的患者，发现GA患者的总体痴呆发生率高于对照组，GA患者患AD和血管性痴呆的风险更高，即 GA 与痴呆症之间存在显著正相关。同时，在这些研究的亚组分析中，研究发现接受多种麻醉药和多次接触 GA 的患者患痴呆症的风险增加〔28〕，而另一项研究发现，1年内至少接触两次麻醉和仅接触一次麻醉的患者之间，痴呆发病率没有显著差异〔29〕。在韩国这项研究中，进行了敏感性测试，以确认是否反映了GA 和痴呆之间的偶然时间关系，敏感性测试的结果支持了关于 GA 与痴呆之间关联的发现，但需要进一步研究麻醉暴露次数与痴呆风险之间的关系。

然而，以上韩国等研究与既往荟萃分析相互矛盾，在其他研究中认为两者不相关或相关性仍不清楚〔30～34〕，认为研究有局限性，之前的研究设计无法将麻醉暴露的影响与手术压力和其他潜在混杂因素(例如，围术期体温过低或使用麻醉剂和其他药物)的影响区分开来。同时，大多数将已存在认知功能障碍的患者被排除在研究之外，这限制了术前高龄个体和患有痴呆的特殊群体的适用性。另外，没有关于 GA 之前个体的认知功能或脑成像的详细信息，因此可能存在GA 暴露组和对照组在认知或临床前 AD 病理学方面存在基线差异，这些差异也未捕获。最近的临床研究观察到术前慢性脑灌注不足产生的白质病变老年人中，预先存在的脑功能障碍是术后谵妄和 POCD 的危险因素，尽管手术时没有任何明显的残余神经功能缺损〔35〕。即荟萃分析必须谨慎解释，此外，还需要大规模研究来降低偏倚风险以阐明GA与 AD 之间关联的证据。

3 动物模型、AD与麻醉的相关研究

环境因素被认为与遗传相互作用以调节疾病进展，其中一种环境因素是暴露于GA药。在临床很难区分手术、各种麻醉药及围术期可能发生的其他混杂变量单独对AD的影响。早期大多数是使用非转基因或转基因小鼠/大鼠来模拟AD的特征，包括 Aβ 积累(斑块)、神经原纤维缠结和认知功能障碍，来阐明可能涉及POCD 的机制和关键因素。

在动物研究中，分别进行仅接受麻醉或手术的实验来鉴别各自的影响。Terrando等〔36〕研究发现与仅接受麻醉的小鼠相比，接受手术的小鼠炎性细胞因子白细胞介素(IL)-1β 和 IL-6 水平显示升高。 Xu等〔37〕研究建立了一个仅在局部麻醉下进行腹部手术的模型，没有GA，不会出现镇静药或麻醉药暴露的混杂风险，以评估手术的效果，发现小鼠在单独的手术后产生认知障碍，部分研究还提出麻醉药暴露并没有进一步增强转基因小鼠的认知能力下降。而Cibelli等〔38〕发现未进行手术的麻醉组细胞因子水平与未接受麻醉的对照组小鼠相当。即在动物实验中，与单独使用麻醉相比，手术会增加认知障碍的风险〔39，40〕，手术炎症反应等机制导致的认知缺陷可能主要是AD的原因，而不是GA。

后来发现小鼠、大鼠似乎不会随着年龄的增长而出现明显的脑淀粉样变性，而许多大型哺乳动物，如猫和狗、熊和非人类灵长类动物，随着年龄的增长会出现这种脑损伤,也有报道p-tau积累在一些老年动物的大脑中，包括非人类灵长类动物〔41，42〕。同时，发现来自液泡蛋白分拣蛋白10家族(VPS10p，也称为分拣蛋白) 的假定 C 末端片段可以作为细胞外病变沉积在老年人和AD患者脑中，在形态上表现为老年斑〔43〕。有研究〔44〕将该斑块用抗体可视化，分拣蛋白免疫标记与分别针对细胞外和细胞内 C 末端结构域产生的两种抗体，探索不同年龄、不同转基因类型的 AD 小鼠模型和猕猴在深麻醉下是否能够概括人类细胞外分拣蛋白神经病理改变，结果发现转基因AD小鼠和猕猴缺乏类似人的细胞外分拣蛋白片段神经病理，在老年猴组织中没有观察到具有增强的 p-tau 反应性的神经元分布〔45〕，大脑皮层中的大量实质斑块似乎是神经炎。 因此，相对于啮齿动物和非人灵长类动物，人类的神经炎斑块在结构上有所不同，因为人脑中的斑块还含有分拣蛋白片段。事实上，分拣蛋白沉积物优先定位于神经炎斑块而不是典型的弥漫性 Aβ 斑块或淀粉样蛋白脉管系统〔43〕。转基因小鼠和老年猴脑中细胞外明显有Aβ 产物和营养不良神经突，但这些动物中缺乏细胞外分拣蛋白病理，表明分拣蛋白沉积不是由被动 Aβ 摄取或营养不良性轴突病理引起的。

虽然结果的可变性可能受到研究设计异质性的影响，包括动物模型的选择、动物的年龄、麻醉药的选择、剂量、暴露持续时间及认知测试的选择和与麻醉暴露相关的评估时间，虽然没有一个模型以高保真度概括了人类疾病，但它们在一定范围内观察和探索了麻醉药和AD的相互作用。我们仍需要病理上更相似的动物模型，包括识别参与分拣蛋白片段形成的细胞和分子因素，来进一步研究老年人神经病理学和潜在认知的变化。

4 麻醉药物对AD的影响

关于吸入麻醉药对AD的影响众说纷纭。研究认为AD中Aβ肽在淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解切割后释放，并且取决于环境、切割位点和许多其他因素。这些不稳定的疏水肽的许多寡聚形式随着复合物尺寸的增长而聚集，最终形成成熟的原纤维。最近的证据表明中等大小的寡聚体，而不是成熟的原纤维，为有毒物种〔46，47〕。吸入麻醉剂主要是小卤代烷和卤醚，是相对无特征的疏水分子，主要结合在内部蛋白质腔中〔48，49〕。 在某些情况下，这些气体麻醉剂分子有利于具有扩大空腔的蛋白质中间体，从而导致一些蛋白质的不稳定和增强紊乱，可以促进蛋白质低聚物的形成，通过优先结合小寡聚物种，在体外增强了Aβ寡聚化率和嗜铬细胞瘤细胞毒性〔50〕。

研究表明，异氟烷等麻醉剂可能在体外和体内促进AD发病。在暴露于异氟烷后，小鼠表现出行为障碍和死亡率增加〔51〕，但Planel等〔52〕认为吸入2%异氟烷1 h并不影响实验小鼠APP和 Aβ水平。在另外一项研究还认为与疾病过程相关的暴露时间可能很重要。例如，在 12 个月大的野生型小鼠中，异氟烷暴露会导致认知障碍，但在同一年龄的转基因小鼠模型中则不会〔53〕。 此外， 2、4 或 6 个月大时转基因小鼠在发病前暴露于异氟烷也未观察到认知障碍〔54〕。据推测，这可能是因为在转基因大鼠模型中疾病进程已提前，并且暴露于麻醉剂不能诱发进一步的损伤。

最近的一项研究表明，大鼠大脑中动脉闭塞2 h导致缺血区域附近脑区 APP 和 Aβ 染色的暂时增加及长期(长达 9 个月)APP 和 Aβ 沉积在远离缺血区的脑区〔55〕。 这些研究结果表明，短暂的损伤，例如缺血或异氟烷麻醉，可能导致继发性和持续性脑损伤。 然而，异氟烷以外的吸入麻醉剂是否能促进 AD 神经发病的机制尚不清楚。

有研究将过度表达APP的人类H4神经胶质细胞暴露在4.1%的七氟烷6 h和小鼠接受 2.5% 七氟烷2 h，发现在体外和体内诱导半胱天冬酶活化和凋亡，改变 APP 加工，增加 Aβ 水平〔56〕。还有研究则认为七氟烷可增加海马CA1和CA3区神经元的凋亡,加重AD转基因小鼠海马神经元细胞的损害程度，导致神经细胞凋亡的机制与caspase-3蛋白的激活和Bcl-2家族蛋白(Bcl-xL)的下调有关〔57〕。

然而，随后有研究深入了解吸入麻醉剂与 Aβ 衍生病理学的相互作用，通过电压敏感染料成像 (VSDI)分析了海马中的网络活动，发现吸入性麻醉药麻醉后野生型和转基因 AD 小鼠的认知表现和 Aβ 斑块负荷不受影响，并未加重体内 Aβ 衍生的 AD 病理。 然而，Aβ 和麻醉药在体外影响神经元活动，麻醉剂氙可以部分恢复Aβ 诱导的小鼠海马突触可塑性损伤〔58〕。在人类手术患者中尚未报道GA后这种改善的记忆性能，这可能是因为在患病的术后患者中记忆改善是微妙的并且难以检测到。

线粒体在神经元中的主要功能之一是维持突触可塑性，这在很大程度上受脑源性神经营养因子 (BDNF)的调节，在成年哺乳动物神经元中广泛表达， BDNF 水平和活性的变化已在许多神经退行性疾病中得到描述，包括AD和 GA 诱导的认知障碍的进展〔59〕。线粒体靶向抗氧化肽 SS-31 通过逆转线粒体功能障碍，增强 BDNF 通路和突触可塑性，从而逆转异氟烷诱导的衰老小鼠认知缺陷。因此，未来研究特定靶向药或麻醉剂对神经递质功能影响的数据可能为选择麻醉剂以减少老年人认知功能障碍提供一些指导〔60〕。

有报道，丙泊酚也增加了小鼠海马中的p-tau〔61〕，但也有研究认为丙泊酚作为另一种疏水性GA化合物，在非常高的浓度(约 100 倍临床浓度)下增强寡聚作用，而在更低的、更临床相关的浓度下，丙泊酚略微抑制寡聚化，丙泊酚未增强嗜铬细胞瘤细胞中的Aβ毒性〔50〕。姚允泰等〔62〕认为表明，丙泊酚可通过减弱半胱天冬酶活化和细胞凋亡而具有神经保护作用，同时也有研究〔63〕发现丙泊酚减弱异氟烷诱导的 caspase-3 活化和 Aβ 寡聚化。但由于还没有大规模人类研究结果，目前尚不能断言七氟烷或丙泊酚对于AD患者而言就是有害或有益的。

已被证明一些麻醉剂会抑制 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA)受体，从而导致神经递质谷氨酸释放减少和随后的兴奋性活动降低〔64〕。 然而，长时间暴露于 NMDA 拮抗剂(如氯胺酮)可能会在持续阻断后上调 NMDA 受体，在去除药物后，通过增加钙内流导致兴奋性毒性和细胞凋亡〔65〕。

围术期右美托咪定(Dex)的作用已被探索为降低 POCD 风险的潜在干预措施。确切的机制仍在研究中，但可能与减少其他镇静剂和麻醉剂药物的需求、减少阿片类药物、调节全身应激反应、促进自然睡眠模式及潜在的直接神经保护作用有关〔66，67〕。2016 年发表的一项具有里程碑意义的研究表明，对择期非心脏手术后入住重症监护病房的老年患者术后给予低剂量Dex可减少谵妄〔68〕。Dex可降低延迟神经认知恢复的发生率，并提高术后第1天简易精神状态检查 (MMSE)的分数〔69〕。该荟萃分析受限于少数总体样本量较小的纳入研究及与患者纳入和排除标准相关的研究异质性及Dex给药的变化，需要进一步的高质量研究，将认知功能评估为主要结果，以确定Dex是否会降低和如何降低围术期神经认知障碍或者AD的风险。

由于大量研究表明环状RNA(circRNA)具有海绵吸附功能、与蛋白相互作用、调节转录、参与蛋白翻译等功能，可作为上游靶点调控miRNA从而起到调控组织修复的作用，其表达特征与组织修复具有明显相关性，越来越多的研究也发现Dex介导的对海马神经元的保护与差异表达的miRNA有关〔70〕。特定的 miRNA，如血浆微小核糖核酸(miR)-101-3p、血源高丰度miRNA(hsa-miR-150-5p)和pre-miR-140转录而来的单链小分子RNA(hsa-miR-140-3p)，是Dex进一步功能研究的新潜在靶点。如Wang等〔71〕认为Dex通过改善神经元损伤其潜在机制可能是海绵化miR-10b-5p基因和上调小核仁RNA宿主基因(SHNG)16和BDNF基因。 Sun等〔72〕研究结果表明，Dex 给药导致 miR-129 表达增强， miR-129 靶向作用于关联蛋白 (YAP)1/齿状蛋白(JAG)Jagged 1 信号通路，YAP1 并破坏其与 JAG1 的相互作用，导致注射 Aβ1～42小鼠的海马神经元凋亡减少并减轻认知障碍。Fang等〔73〕发现 Dex 可增加 miR-381 的表达并降低干扰素调节因子(IRF)4的表达以降低 IL-9 的表达，最终抑制了脑缺血性损伤大鼠体内和体外的炎症反应和细胞凋亡。

Dex降低了海马神经元的凋亡、血清炎症因子和氧化应激的含量，通过调节miRNA来调节基因的表达，从而减轻了AD小鼠的认知障碍，该研究为AD治疗提供了新的治疗靶点。

综上，既往研究显示麻醉方法和麻醉药物对AD存在一定影响；但鉴于动物模型设计差异，研究样本量小，缺乏手术和麻醉与非手术、非麻醉组的对照及标准化的神经心理学评估、生物标志物、神经成像、AD 病理学的支持。 为此依然需要充分有力的前瞻性试验来确定暴露于手术和(或)GA是否与AD的发展有因果关系，降低围术期AD患者麻醉风险。