阿仑膦酸钠联合阿法骨化醇治疗绝经后骨质疏松症的Meta分析▲

叶 常 向 鹏 潘汉升

(1 广西中医药大学瑞康临床医学院，广西南宁市 530011；2 广西中医药大学附属瑞康医院脊柱外科一区，广西南宁市 530011)

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是一种与女性激素水平密切相关的全身代谢性疾病。相关激素水平的下降，导致女性的骨代谢和结构发生改变，从而出现疼痛、脊柱畸形、多脏器功能障碍、骨质疏松性骨折等[1]。目前对于PMOP的治疗，多在补充钙剂与维生素D的基础上，联合应用双膦酸盐类、雌激素、选择性雌激素受体调节剂等骨吸收抑制剂，其中以双膦酸盐类为首选用药。阿仑膦酸钠属于三代双膦酸盐，具有增加骨含量、提升骨密度等功效，同时能够抑制骨吸收，降低人体中骨吸收的实际速度。有研究表明，双膦酸盐和雌激素类药物都可抑制骨的吸收，与单独使用相比，二者联合用药对骨密度的提升作用并不显著，却有可能增加药物副作用的发生风险、加重患者的经济负担，因此多不推荐联合用药[2-3]。而治疗骨质疏松症的活性维生素D及其类似物可以显著地提升骨密度，降低骨折风险，且相对安全，更适合老年人及肾功能减退和1α羟化酶缺乏或减少的患者[4]。阿法骨化醇是维生素D3的一种活性形式，其可调节机体对各项身体指标成分的吸收，促进骨矿化的作用，减少骨吸收。因此，本研究采用Meta分析法评价阿仑膦酸钠联合阿法骨化醇治疗PMOP的临床疗效，分析其联合治疗的优势，为其在PMOP临床治疗中的应用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国知网、万方、重庆维普、中国生物医学文献数据库、PubMed、Web of Science等数据库。中文检索词为“绝经后骨质疏松症”“阿仑膦酸钠”“阿法骨化醇膏方”；英文检索主题词为“osteoporosis,postmenopausal”，自由词为“perimenopausal bone loss”“bone loss,postmenopausal”“osteoporosis,post-menopausal”“bone loss,perimenopausal”“calcitriol”“alendronate sodium”，通过OR、AND及NOT等连接词建立逻辑检索式。检索时间为2000年2月至2021年2月。

1.2 文献的纳入标准和排除标准

1.2.1 纳入标准：(1)研究类型为已在国内外发表的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。(2)语种为中、英文的文献。(3)研究对象为PMOP患者，主要基于双能X线吸收法、定量计算机断层扫描法测量的骨密度结果，以及是否发生脊柱或髋部的脆性骨折进行诊断。(4)试验组的干预措施为口服阿仑膦酸钠联合阿法骨化醇或同时加用基础治疗，对照组的治疗方案为单纯阿仑膦酸钠或单纯阿法骨化醇或基础治疗。(5)结局指标包括临床疗效、骨转换标志物和不良反应。 临床疗效包括痊愈、显效、有效、无效4种，其中将有效、显效与痊愈归为阳性结果；骨转换标志物包括骨密度及血清骨特异性碱性膦酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BALP)、骨钙素、Ⅰ型胶原交联羧基末端肽(cross-linked carboxy-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen,Ⅰ-CTP)水平。

1.2.2 排除标准： (1)重复发表的文献，若有重复发表的文献，仅纳入最新发表的或质量高、数据完整的文献；(2)动物类实验； (3)文献数据不完整且无法向作者索取数据的文献；(4)研究对象为继发性骨质疏松症和骨疾病患者；(5)综述、会议论文、仅进行治疗前后对比的研究等。

1.3 文献筛选与资料提取 由两名研究员对纳入文献进行独立检索，再从各数据库导出作者姓名、出版时间、题目、摘要等，对导出的原始文献进行软件去重，然后阅读文献的题目和摘要，排除综述、会议论文等不相关的文献，随后根据纳入和排除标准对剩余文献进行全文阅读，排除非RCT和仅进行治疗前后对比的研究，查看文献数据是否完整及能否准确获取，进而评估是否纳入该文献。最后对所筛选的文献及其相关数据进行交叉核对，以确保纳入的文献和提取数据的准确性。如果两名研究员提取的文献及相关数据不同，则通过共同讨论或请教专家进行修正，然后对评价指标进行分类汇总，制作数据提取表。

1.4 质量和偏倚风险评价 采用改良的Jadad评分量表[5]对纳入文献进行质量评分，内容包括随机序列的产生(0～2分)、是否采用随机化隐藏(0～2分)、是否使用盲法(0～2分)、是否描述撤出与退出及其数目和理由(0～1分)4个方面。由两名研究员依据Jadad评分量表准则单独进行评分，然后核对评分，如有异议则由第三人(专家)确定。量表总分为7分，将得分为0～3分的研究归为低质量研究，得分为4～7分的研究归为高质量研究。

1.5 统计学分析 采用国际 Cochrane 协作组提供的RevMan 5.3统计软件进行Meta分析，绘制森林图和漏斗图。二分类变量以比值比(odds risk，OR)及其95%CI作为效应指标，连续型变量以均数差(mean difference,MD)及其95%CI作为效应指标。采用χ2检验分析各研究间的异质性，当P>0.05且I2<50%时，认为各研究间的异质性无统计学意义(异质性较小)，采用固定效应模型进行分析；当P≤0.05和/或I2≥50%时，认为各研究间的异质性有统计学意义(异质性较大)，采用随机效应模型进行分析；当分析指标异质性明显，尽可能采用亚组分析。Meta分析结果以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检共获得文献77篇，其中中文文献42篇，外文35篇。通过软件及人工去重后排除文献10篇，剩余67篇文献；通过阅读标题和摘要去除文献34篇(包含干预措施不符合纳入标准的文献10篇，动物实验研究和其他相关性不大的文献24篇)，剩余文献33篇；最后根据排除标准排除非RCT 2篇，通读全文后排除文献17篇，最终纳入研究文献14篇。文献检索流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献的基本特征 最终纳入14篇文献[6-20]。共有8篇文献[6，10-13，15，17-18]分析了临床疗效指标；共有2篇文献[9-10]分析了血清骨钙素水平；共有11篇文献[6，8，10-13，15-19]分析了骨密度；共有4篇文献[10，13，15，17]分析了血清BALP水平；共有3篇文献[7，15，17]分析了血清Ⅰ-CTP水平；共有7篇文献[10，12-17]分析了不良反应。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 文献质量评价结果 (1)随机序列的产生:8篇文献只提到随机化，4篇文献使用计算机产生的随机数字或类似方法；(2)随机化隐藏:所有的研究都没有提及随机化隐藏；(3)盲法：仅有1篇文献有提到盲法；(4)撤出与退出：有8篇文献对因用药后所产生的不良反应及个人原因等不能完成研究的患者进行了比较详细的描述(包含数目和理由)。经Jadad评分量表评价，有2篇文献的Jadad评分为4分，1篇文献的Jadad评分为5分，为高质量研究；8篇Jadad评分量表评分为3分，3篇Jadad评分量表评分为2分，为低质量文献。见表1。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效：共有8篇文献[6，10-13，15，17-18]分析了临床疗效。异质性检验结果显示，各研究间的异质性较小(P=0.94，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，与对照组相比，试验组的临床疗效更好[OR=4.76(95%CI：2.81,7.76)，P<0.001]。见图2。

图2 临床疗效的Meta分析结果

2.4.2 血清骨钙素水平：共有2篇文献[9-10]分析了骨钙素指标。异质性检验结果显示，各研究间的异质性较大(P<0.001，I2=91%)，采用随机效应模型进行分析。结果显示， 与对照组相比，试验组在提升血清骨钙素水平方面效果更好[MD=1.20(95%CI：0.18，2.21)，P=0.02]。见图3。

图3 血清骨钙素水平的Meta分析

2.4.3 骨密度:共有11篇文献[6，8，10-13，15-19]分析了骨密度。异质性检验结果显示，各研究间的异质性较大(P<0.001，I2=87%)，采用随机效应模型进行分析；结果显示，与对照组相比，试验组在改善骨密度方面的效果更好[MD=0.07(95%CI：0.05，0.09)，P<0.001]。根据骨密度测定部位进行亚组分析，分析腰椎骨密度的研究之间，以及分析股骨颈骨密度的研究之间的异质性仍较大(P<0.001，I2=92%；P=0.010，I2=67%)，分析髋部骨密度的研究间的异质性较小(P=0.81，I2=0%)，采用相应模型进行分析，结果显示，试验组在改善腰椎骨密度、股骨颈骨密度、髋部骨密度方面均优于对照组(均P<0.05)。见图4。

图4 骨密度的Meta分析

2.4.4 血清BALP水平：共有4篇文献[10，13，15，17]分析了血清BALP水平。异质性检验结果显示，各研究间的异质性较大(P=0.04，I2=64%)，采用随机效应模型进行分析。结果显示，与对照组相比，试验组在降低血清BALP水平方面的效果更好[MD=-4.50(95%CI：-6.48，-2.52),P<0.001]。见图5。

图5 血清BALP水平的Meta分析

2.4.5 血清Ⅰ-CTP水平：共有3篇文献[7，15，17]分析了血清Ⅰ-CTP水平。异质性检验结果显示，各研究间的异质性较小(P=0.26，I2=26%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，与对照组相比，试验组在降低血清Ⅰ-CTP水平方面的效果更好[MD=-0.08(95%CI：-0.12,-0.04),P<0.001]。见图6。

图6 血清Ⅰ-CTP水平的Meta分析

2.4.6 不良反应：共有7篇文献[10，12-17]分析了不良反应。异质性检验结果显示，各研究间的异质性较小(P=0.64，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组与对照组的不良反应发生率差异无统计学意义[OR=0.83(95%CI：0.51,1.37)，P=0.47]。见图7。

图7 不良反应的Meta分析

2.5 文献发表偏倚 本研究只对纳入临床疗效作为指标的文献进行发表偏倚分析，因此对8篇文献[6，10-13，15，17-18]进行偏倚分析。结果显示，漏斗图呈大致倒置对称的形状，表明所纳入的研究无明显发表偏倚，见图8。

图8 漏斗图

3 讨 论

PMOP是一种与女性激素水平和年龄相关的生理退行性疾病，其治疗过程漫长，有研究表明PMOP患者容易并发焦虑、睡眠不足、担忧、恐惧等一系列精神疾患，严重时可出现骨质疏松性骨折[20]。这显著增加了患者的负担，因此需要加强对绝经后女性、既往有骨质疏松性骨折病史的女性等高险人群进行早期筛查和系统防治，以有效地降低该人群的骨折或再骨折的发生风险，提高其生活质量。目前，PMOP的防治是综合性的，主要通过调节生活方式、补充钙剂和补充维生素D等基础治疗，同时联合抗骨质疏松症的药物进行干预。

抗骨质疏松症药物分为骨形成促进剂(如甲状旁腺激素)和骨吸收抑制剂(如双膦酸盐、雌激素类等)，由于其作用机制不同，两类药物联合应用的效果是否较单独应用更好，以及如何联合应用的效果最好，均尚无定论。对于骨吸收抑制剂，相关研究表明阿仑膦酸钠和雌激素对骨密度均有良好的影响，两者联合使用较单独使用能更显著地增加骨密度，且患者的耐受性良好[21-23]。以上研究结果均表明，激素替代治疗联合阿仑膦酸钠在增加腰椎骨密度方面具有协同作用。也有学者发现，激素替代治疗联合阿仑膦酸钠能增加腰椎、髋部的骨密度，但其效果与单纯激素替代治疗无明显差异[24-26]。而对于骨形成促进剂与骨吸收抑制剂之间的联合使用效果，有研究显示，单独使用甲状旁腺激素/特立帕肽对骨密度和骨转换标志物(如碱性膦酸酶、Ⅰ-CTP等)的改善作用优于与阿仑膦酸钠联合使用，表明阿仑膦酸钠可能削弱甚至抑制了甲状旁腺激素激动剂特立帕肽的促骨形成作用[26-27]。以上研究表明，抗骨质疏松症药物之间的联合治疗并不一定较单一治疗疗效好，还可能增加不良反应的发生风险及患者的经济负担。

根据2020年美国内分泌学会制定的绝经后妇女骨质疏松症药物治疗指南[28]，双膦酸盐类药物仍为治疗PMOP患者的首选药物，而阿法骨化醇能调节人体钙、磷的平衡，增加人体对钙和磷的吸收，有效地改善钙的初始摄入量，因而可以有效改善骨质疏松症。但对于抗骨质疏松症药物的使用剂量，有研究表明，采用低剂量阿仑膦酸钠治疗PMOP，在提升骨密度方面的效果与常规用药无明显差异，但低剂量用药具有剂量小、用药简单、患者依从性高、费用低等优点，值得推荐[29-30]。李颂兵等[31]的研究表明，与低剂量比较，高剂量骨化三醇治疗PMOP患者疗效更好。因此对于药物的使用剂量，临床医生还需结合临床经验进行选择。有相关研究表明，阿仑膦酸钠与阿法骨化醇联合治疗PMOP患者，不仅能有效地改善患者的骨密度，还能有效地改善患者的握力[32-33]。因此，为进一步探讨阿仑膦酸钠联合阿法骨化醇对PMOP患者的治疗效果及安全性，本研究系统评价了二者联合应用对PMOP患者的临床疗效、骨密度及骨转换标志物的影响，并分析不良反应发生情况，旨在为临床医生的合理用药提供参考依据。本研究共纳入14篇RCT，结果表明，相比于单纯阿仑膦酸钠或单纯阿法骨化醇或基础治疗，采用阿仑膦酸钠联合阿法骨化醇治疗PMOP患者，能提高患者的临床疗效和血清骨钙素水平，改善患者的骨密度，降低患者的血清BALP和Ⅰ-CTP水平(均P<0.05)，但两种治疗方法的不良反应发生情况差异无统计学意义(P>0.05)。这提示，阿仑膦酸钠联合阿法骨化醇治疗PMOP具有很好的临床疗效，且安全性高。

综上所述，阿仑膦酸钠联合阿法骨化醇治疗PMOP具有很好的临床疗效，由于钙剂和阿仑膦酸钠具有协调作用，故可适当补充钙剂。需要注意的是，低剂量与常规剂量阿仑膦酸钠的疗效并无明显差异，但由于低剂量用药的剂量小、简单、患者依从性高、经济等优点，故可以优先考虑；而与低剂量阿法骨化醇相比，高剂量阿法骨化醇的疗效更好。由于抗骨质疏松症药物之间的作用机制不同，在联合应用时还需充分考虑药物的相互作用、不良反应和经济条件。本研究也存在一定的局限性，例如，分析骨密度和BALP的文献存在较高的异质性，可能存在一定的抽样误差；分析Ⅰ-CTP、骨钙素的文献纳入的样本量小，可能对分析结果有一定的影响；另外，本研究所纳入的文献中，高质量文献偏少，多以低质量文献为主，且大部分文献均未采用盲法。因此，今后还有待深入研究以验证所得的结论。