酰胺质子转移成像在妇科恶性肿瘤中的应用进展

秦莉，赵秀娟，周琦*

1.重庆大学生物工程学院，重庆 400044；2.重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心，重庆 400030；*通信作者 周琦qizhou9128@163.com

医学影像学检查具有无创、快捷等优点，是恶性肿瘤的重要辅助诊断方法，MRI是目前最常用的影像学检查之一[1]，酰胺质子转移（amide proton transfer，APT）成像是MRI的一个新分支。精准医疗时代包含精准诊断，医学影像学检查逐渐从传统的形态学发展到分子影像学[2]，APT成像是在分子水平检测蛋白质浓度变化，肿瘤组织蛋白质变化可以先于形态学改变，从而用于早期肿瘤诊断及疗效预测，为临床治疗提供参考[3]。APT成像在妇科肿瘤中的应用已逐步展开，本文对其在宫颈肿瘤、子宫肿瘤和卵巢肿瘤等常见妇科恶性肿瘤中的研究进展及需要解决的问题进行综述。

1 APT成像的基本原理

APT效应首次在缺血性大鼠脑内发现[4]，后来发展为一种通过水介导的对蛋白质浓度依赖且敏感的成像技术，并逐渐应用于人类疾病诊断[5-6]。人体组织内存在许多游离蛋白质。APT成像的原理是首先利用特定频率的射频脉冲选择性激发蛋白质和多肽上的酰胺氢质子，使其与自由水质子进行交换并达到饱和，从而导致自由水信号降低；然后通过收集不同频率脉冲的水信号，得到一条称为Z谱的曲线；最后，对Z谱的水共振频率±3.5 ppm（即酰胺质子共振频率）处的磁化传递进行非对称性分析，这两处的非对称磁化转移率之差即为APT信号强度。实际上，APT成像通过水信号改变量间接反映酰胺质子含量，最终获取蛋白质或多肽的浓度信息。APT信号取决于酰胺质子和自由水质子的交换速率，而这种交换速率依赖于体内的酸碱度及蛋白质浓度[7]。在相对稳定的内环境中，蛋白质浓度越高，酰胺质子与自由水质子的交换速率越快，得到的APT信号越强[8]。

APT成像具有常规MRI的优势，再加上其独特的成像原理，已广泛应用于诊断实体瘤，早期监测蛋白质浓度变化反映细胞异常增殖，以更早发现肿瘤。大多数研究关注中枢神经系统肿瘤，对妇科恶性肿瘤领域正逐步展开探索。

2 APT成像在妇科恶性肿瘤中的应用

2.1 子宫颈肿瘤 子宫颈癌（2018分期，FIGO）[9]在临床分期基础上，增加影像学和手术病理分期，影像分期可以使用CT、MRI或PET/CT，对影像诊断提出更高的要求，MRI在宫颈部位肿瘤、淋巴结大小诊断上具有更多优势。美国综合肿瘤网络中心（national comprehensive cancer network，NCCN）在指南[1]中要求子宫颈癌在确诊后治疗过程中进行影像学评估疗效，在初诊和疗效评估阶段首推MRI。扩散加权成像（DWI）、体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）有助于从微观结构表征肿瘤，这些方法得到广泛应用，但敏感度有限[10]，需要探索对肿瘤生物学具有更高敏感度及特异度的新成像方法。基于APT成像在中枢神经系统肿瘤[11]等中已经取得的临床研究成果，其也能用于诊断宫颈癌。He等[12]测量52例宫颈鳞癌和49例正常宫颈间质APT图像发现，宫颈鳞癌的APT信号明显高于宫颈正常组织，其原理是在肿瘤发生及发展过程中，肿瘤组织蛋白质含量增加[13]，依据APT成像反映组织蛋白质浓度的特性，APT图像上病灶呈高信号。孟楠等[7]发现宫颈癌的APT信号高于宫颈正常组织。宫颈不同病理类型的肿瘤组织存在蛋白质及酶表达差异[14]。如宫颈腺癌细胞中的硫铁蛋白、延胡索酸水解酶等与细胞代谢相关的蛋白质均比鳞癌细胞显著增高[15]，腺癌细胞的增殖能力相对更强，细胞密度高，蛋白质浓度越高。为探究APT成像在宫颈癌不同病理类型间是否存在差异，Meng等[16]利用APT成像发现宫颈腺癌的信号高于宫颈鳞癌，与Ohno等[17]鉴别肺部鳞癌腺癌的研究一致。Li等[18]利用APT成像对宫颈癌进行分级诊断，发现宫颈鳞癌的APT信号与其分化程度呈正相关，肯定了该成像技术在宫颈癌分级诊断中的价值。侯孟岩等[9]利用APT与扩散峰度成像鉴别不同级别宫颈癌，结果显示APT成像的诊断效能均更高，但与Meng等[19]的结论相反，后者认为扩散峰度成像在鉴别病变类型、分级和分期方面更具有优势。上述两项研究得出不同结论的原因可能是两项研究选择的影像参数为不同类型，即APT成像的诊断效能可能优于其他MRI的部分参数，但与另一些参数比较其应用价值尚有待提升。DWI和IVIM是目前诊断宫颈癌较常见的MRI技术，Li等[20]、何泳蓝等[21]将APT成像与IVIM、DWI比较，结果显示APT成像的诊断效能与IVIM、DWI相似，甚至更佳。因此，探索APT成像在宫颈肿瘤诊断与分期、病理类型初步鉴别、组织分级中的应用有一定的参考价值。

由于子宫颈的特殊部位，宫颈癌以临床及病理诊断为主，特别是肿瘤类型病理诊断是“金标准”。中国专家共识[22]及国际NCCN指南则要求在接受放疗的宫颈癌整个治疗过程中应使用影像学检查评估病变范围及治疗过程中病变的变化，以评价疗效和调整放疗计划。尽管APT成像具有优势，但目前的研究集中在宫颈癌与正常宫颈分别测量APT值的探索，如果APT值对宫颈癌病灶区与非病灶区有影像差异对比，鉴别癌灶与非癌灶，则能通过APT在治疗中，特别是对近距离精准放射治疗时肿瘤靶区的勾画有重要指导意义，有利于近距离勾画放疗靶区。对于根治性放疗后是否存在宫颈残存肿瘤，由于肿瘤退缩导致取材相对困难、判断肿瘤大小特别是肿瘤是否存在活性更难，而APT蛋白质成像与酸碱度成像互相关联、互相影响，共同对细胞内环境的改变做出判断，从而评估细胞活性和状态[3]，这种无创技术如果可以应用于评估残存肿瘤的大小及活性，对评价宫颈癌的治疗效果有重要临床意义。

2.2 子宫内膜癌 为探讨3D APT成像鉴别子宫内膜腺癌的可行性，Li等[23]研究发现子宫内膜腺癌病变的APT信号明显高于子宫肌瘤、子宫腺肌病及正常子宫肌层，内膜正常组织、良性病变和子宫内膜癌存在信号差异，APT成像的诊断结果与子宫内膜腺癌术后病理的一致性高达87%。该研究在2D APT成像无法识别小病灶的背景下，利用3D APT成像采集子宫内膜癌图像，证实3D APT成像对肿瘤大小<20.4 mm2的病灶具有良好的图像质量。APT成像通过在蛋白质水平上检测肿瘤的生存能力，有助于改善子宫内膜腺癌边缘的描绘，可以克服传统MRI边缘模糊的缺陷。在常规MRI图像中，子宫内膜息肉与子宫内膜癌的信号相似，常需要增强扫描，而APT成像无需增强剂，可用于因增强剂过敏而无法行增强MRI检查的患者，用于鉴别子宫内膜癌与子宫内膜息肉[24]。

子宫内膜癌在获得病理诊断的同时，手术前仍然需要提供有重要参考价值的影像诊断依据[25]，以决定手术范围和辅助治疗。

DWI诊断子宫内膜癌与手术结果一致性较高，但存在癌组织与正常组织表观扩散系数交叉重叠的问题，可能导致子宫恶性肿瘤误诊或漏诊[26]。APT成像应用于子宫内膜样腺癌（endometrioid endometrial adenocarcinoma，EEA）分级研究之前，部分研究报道了常见MRI预测EEA组织学分级的应用，包括DWI、动态对比增强等[27-29]。然而，在无宫腔镜的情况下依据影像技术准确预测EEA的组织学分级仍然是一个挑战。基于APT成像评估其他部位肿瘤组织学分级价值的研究成果，Takayama等[30]研究发现，EEA的APT信号与组织分级呈正相关，且该技术可以为EEA侵袭性诊断提供预测指标，但对局部进展和淋巴结转移或远处转移的诊断能力较弱。Li等[31]在此基础上，利用3D APTw成像检测出I型子宫内膜癌，并发现Ki-67指数与APTw呈中度正相关，可用于预测子宫内膜癌复发和预后。Meng等[32]将APT技术用于评估子宫内膜癌的临床类型、组织学分级、亚型和Ki-67指数，发现Ⅱ型组和高分级组的非对称磁化转移率分别高于I型组和低分级组，与Ki-67指数存在相关性。同期，该团队将APTw成像与IVIM、扩散峰度成像用于早期子宫内膜癌的风险分层研究，进一步肯定了APT技术在辅助诊疗中的应用价值。

子宫内膜样癌的发生需要经历一个良性病变阶段，即不同程度的子宫内膜增生过长，在新的组织学分类中将子宫内膜增生过长定义为子宫内膜样癌的前驱病变；因此，病理镜下会观察到子宫内膜样癌与子宫内膜增生过长及正常子宫内膜之间的混合状态，因此影像学表现更为复杂[33-34]。目前影像学检查主要用于子宫内膜癌的术前分期和风险分层，对临床诊断及预后有重要价值。对于要求保留生育功能治疗的子宫内膜癌患者，APT成像如果能诊断有无可疑子宫外转移表现及肌层浸润深度，有望应对病灶评估、手术处理、妊娠结局的挑战[35]。DWI联合APT成像是诊断子宫内膜癌分期和宫颈间质浸润的有效方法，可以弥补DWI术前诊断子宫内膜癌的不足，准确、全面地评估病情，预判疗效，充分指导临床。

2.3 卵巢癌 卵巢癌发现时多为晚期，已经发生盆腹腔播散或远处转移，其主要治疗方法是手术与化疗，因此，其影像诊断是决定手术时机的重要依据，对是否能够彻底实施满意减瘤术非常重要。术前通常采用CT或MRI评估是否能达到满意减瘤手术，如果影像技术能精准确定术前病变范围或术后病变的变化，有助于手术指导、评估疗效及预后，特别是手术未能达R0切除者考虑二次减瘤术前影像评估能否完整切除病灶，是否将APT技术的应用参与术前肿瘤评估值得关注。

对于卵巢良、恶性肿瘤鉴别诊断的探索，一项研究假设APT成像有助于鉴别卵巢囊性病变[36]，推测囊性病变的APT成像比实性病变更直接、更强烈地反映了化学交换饱和转移效应。由于卵巢囊性病变中游离蛋白或多肽浓度的差异，浆液性囊腺瘤、黏液性囊腺瘤、功能性囊肿的APT信号分别为（1.41±0.71）%、（5.15±1.92）%、（8.52±1.17）%，信号峰值不同可能区别不同病变，预测具有恶性潜能的良性病变，比传统成像技术更早、更准确。此外，APT成像有望应用于卵巢交界性和恶性囊性病变或腹膜后淋巴管瘤等其他器官的囊性病变。随着临床病理学和分子遗传学的研究进展，以卵巢癌部位直接定位逐渐发展为以卵巢与附件区肿瘤进行定位，而国际妇产学界对卵巢外肿瘤的评估更强调恶性风险分层及相应的管理[37]。目前的影像技术并不能完全、准确评估卵巢恶性肿瘤的病变部位，若APT成像能在评估卵巢病灶中展示优势，将会对临床有重要指导意义。

总之，APT成像在妇科恶性肿瘤中的应用尚处于研究阶段，依据肿瘤组织与正常组织蛋白质浓度的差异，可能弥补传统MRI技术的局限。目前，APT成像诊断宫颈癌及子宫内膜癌具有很好的应用前景，有望作为辅助新技术与其他成像联合检查，从而对宫颈残留病灶及活性、提高诊断准确性及预后评估具有重要临床应用价值，但对卵巢癌的诊断研究尚处于初步探索阶段。

3 需要解决的问题

APT成像作为近年发展起来的MRI新技术，在妇科肿瘤诊断中具有其独特的优势，同时也有需要解决的问题。

从研究方向看，APT成像在妇科肿瘤中的研究多数为肿瘤良恶性鉴别与分级诊断，其中针对宫颈癌的研究较多，可能与宫颈更易取得病理结果证实有关，但总体研究仍处于初级阶段。随着宫颈癌指南的更新，影像对淋巴结的判断地位越来越高，若APT成像在淋巴结转移方面更有优势，将会对临床有更重要的指导意义。其他部位肿瘤研究证实APT成像在肿瘤浸润、疗效预测、淋巴结转移、进展与复发、预测基因突变、界定肿瘤及瘤周水肿范围方面具有临床研究及应用价值。基于此，关于APT成像在妇科肿瘤淋巴结转移、病灶部位评估、疗效预测的研究有待深入取得良好的成果。

APT技术相对复杂，成像过程中会受到一些因素的干扰，包括人工感兴趣区勾画的主观性、小病灶诊断准确率低[38]、不同组织交界处易产生伪影变形[7]以及奥氏核效应[39]等，均会导致APT图像质量不高，诊断效果差。此外，APT扫描时间较其他MRI技术更长，对患者配合检查的要求更高。因此，在进行APT图像分析时，应注意综合考虑影响其变化的相关因素。

4 展望

APT成像是一项MRI新技术，从其他成像技术衍生而来，具有软组织分辨率较高、无电离辐射、无需注射外源性对比剂等优点。基于对组织内游离蛋白质敏感的特殊成像原理，能从分子水平发现肿瘤细胞的生理变化，在诊断妇科恶性肿瘤等肿瘤病灶体积、病理类型、分化程度中发挥重要作用。随着对APT成像的不断探索研究，其在妇科恶性肿瘤中的影像诊断优势也会更加突出。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突