新型冠状病毒Omicron变异株的流行病学特征及防控研究

吴俣，刘珏，刘民*，梁万年

根据WHO报道，截至2021年12月10日，全球共有267 865 289例新型冠状病毒肺炎（COVID-19）确诊病例，包括5 285 888例死亡病例［1］。从疫情初始至今，COVID-19的病原体——新型冠状病毒（SAR-CoV-2）不断进化和变异，产生传播力和毒力增强的变异株，如Alpha（B.1.1.7）、Beta（B.1.351）、Gamma（P.1）、Delta（B.1.617.2）及Omicron（B.1.1.529）变异株［2］。南非于2021年11月24日首次向WHO报告了Omicron变异株感染病例［3］，此后该变异株迅速成为南非主要流行株，并传播至全球多个国家和地区（如博兹瓦纳、中国香港、以色列、比利时、英国、德国等）。2021年11月24日，WHO病毒进化技术指导组（Technical Advisory Group on Viral Evolution）将其列为关注变异株（variants of interest，VOI）［2］，11月26日进一步归类为关切变异株（variants of concern，VOC）［3］。我国内地于2021年12月14日报告了Omicron变异株感染病例，为天津市入境闭环管控人员［4］；11月25日我国香港地区已有2例阳性病例被证实感染了Omicron变异株，其中1例为日前从南非入境我国香港，另1例或为在酒店隔离期间交叉感染［5-6］。初步证据表明，与其他VOC相比，Omicron变异株再次感染的风险增加，这对全球COVID-19疫情防控提出了新挑战。因此，本文就Omicron变异株的病原学特征、变异来源、传播特征及可能的机制、流行现状、疫苗对其保护效果、防控措施等方面的研究进展进行综述，以期为疫情的科学防控提供参考。

1 Omicron变异株病原学特征

Omicron（B.1.1.529）变异株来自B.1.1谱系，和Alpha（B.1.1.7）属于同一谱系，为SARS-CoV-2的进化支系之一。SARS-CoV-2为带有包膜的圆形或椭圆形β属冠状病毒，直径60～140 nm［7］。基因测序显示SARS-CoV-2的基因组包括两个侧翼非翻译区（5'-UTR和3'-UTR）和一个编码多蛋白的长开放阅读框（ORF）。第一个5'-ORF（ORF1a/b）编码形成16种非结构蛋白（nsp1～16），3'-ORF编码辅助蛋白和结构蛋白。结构蛋白包括刺突蛋白S、包膜蛋白E、基质蛋白M和核衣壳蛋白N。表面蛋白S由S1和S2亚基组成，可以识别宿主细胞受体〔血管紧张素转化酶2（ACE2）〕并与之结合，介导病毒向宿主细胞的渗透［8-9］。

目前，研究人员对来自博茨瓦纳的Omicron变异株病例进行基因组测序，发现该变异株的刺突蛋白S有30多种突变，包括A67V、T95I、Δ211/L212I、G339D等突变［10-11］。该蛋白可识别宿主细胞，并且是人体免疫反应的主要目标［11］。受体结合域（RBD）是病毒中首先与细胞接触的部分，研究人员在Omicron变异株的RBD上共发现了15个突变，包括K417N、S477N、T478K、E484A、N501Y、G339D、S371L、S373P、S375F、N440K、G446S、Q493R、G496S、Q498R和Y505H［12］，远超过今年早些时候迅速传播成为全球主要流行株的Delta变异株的2个突变。Omicron变异株的突变与Delta和Alpha突变株有多处重合，并且与传染性增强和逃避感染阻断抗体的能力有关［11］。大多数疫苗是依靠刺突蛋白来激活免疫细胞抵抗SARS-CoV-2，因此Omicron变异株可能拥有远超Delta变异株的感染能力和传播能力［12］。

2 Omicron变异株变异来源

根据GISAID平台目前共享的SARS-CoV-2数据库信息，Omicron变异株的突变位点数量明显多于近两年流行的所有SARS-CoV-2变异株，尤其是病毒刺突蛋白突变较多。推测其出现的原因可能有以下3种：（1）COVID-19慢性感染者体内的SARSCoV-2经历了较长时间的进化，累积了大量突变，通过偶然机会造成了传播。爱丁堡大学的Andrew Rambaut教授提出，Omicron变异株最有可能在COVID-19慢性感染者体内进化、突变，而此类慢性感染者的免疫系统可能因其他疾病或药物作用而受损［13］。2021年6月4日发表在medRxiv平台的病例报告报道了南非1例36岁艾滋病晚期的女性患者，该病例在感染SARS-CoV-2 216 d后被治愈，SARSCoV-2在其体内发生了32次突变，其中13次突变发生在刺突蛋白上［14］。本轮疫情的暴发点南非是世界上艾滋病毒感染率较高的国家之一，约有780万人感染HIV病毒，并且超过200万感染者未被发现、未经治疗，或因不规律服药使得病情控制不佳［15］。艾滋病患者的免疫系统受到严重抑制，HIV可导致T细胞反应失调，进而导致B细胞失调和功能障碍。因此，HIV合并感染可能会改变COVID-19的免疫反应［16］。（2）某种动物群体感染了SARS-CoV-2，病毒在动物群体传播过程中发生了适应性进化，突变速率高于人类，随后溢出传染到人类。SARS-CoV-2是一种混杂病毒（promiscuous virus），可以感染啮齿动物、猫、狗、白尾鹿等动物［17］。有专家认为，SARS-CoV-2可能隐藏在啮齿动物或其他动物身上，因此经历了不同的进化压力，选择了新的突变［13］，然后可能会作为一种不同的病毒重新进入人类［18］。（3）变异株在缺乏监控和基因测序的人群中传播和进化，由于监测能力不足，其进化的中间代次病毒未能被及时发现。德国病毒学家Christian Drosten认为，该变异株并非是在南非进化的，因为南非一直在进行大量的基因测序工作，该变异株是在非洲南部的一些没有进行基因测序的国家进化的［13］。但另外一些专家认为，世界上很难有足够隔离的地方使得病毒进行长期进化而没有传播到其他地方［13］。

3 Omicron变异株传播特征

目前研究发现，相比野生株或其他VOC，Omicron变异株有更多突变，很可能产生了比Delta突变株更强的传染性和免疫逃逸能力。2021年11月底，南非国家传染病研究所确定南非豪登省Omicron变异株的基本再生数（R0）高于2，而在9月份流行的Delta变异株的R0值远低于1，这表明Omicron变异株有可能比Delta变异株传染性更强［19］。耶鲁大学教授Nicholas A. Christakis认为，Omicron变异株的传染性大致与Delta变异株相似或传染性更强。Delta变异株的R0为6，而Omicron变异株的R0可能在4～8［20］。美国的在线预测引擎Metaculus预测，Omicron 的 R0为 6.7〔95%CI（5.2，8.4）〕［21］。过去一周，南非累计新增病例135 803例，远高于11月中旬的每周约2 000例［22］。根据COVID-19病例数的增加和基因测序结果，比利时进化生物学家Tom Wenseleers估计，同时期Omicron变异株的感染人数是Delta变异株的3～6倍［19］。南开大学黄森忠团队在假设Omicron变异株和Delta变异株的平均潜伏期和传染期接近的情况下，以SEIR模型〔susceptible（易感者）-exposed（潜伏者）-infected（感染者）-removed（康复者）〕为模型理论，通过EpiSIX程序进行拟合，发现Omicron变异株的传染力较Delta变异株增加约37.5%。该团队预测至2022年1月1日，南非新增确诊规模将达5.1万～7.2万人［23］。以色列卫生部也发布新闻，认为Omicron变异株的传染性比Delta高约30%［24］。PULLIAM等［25］研究发现，基于当地有限的流行病学监测数据，Omicron变异株没有增加初次感染的风险，但免疫逃逸能力增强了。Omicron再感染与原发感染的风险比为2.39〔95%CI（1.88，3.11）〕，是Beta和Delta变异株的3倍，反映了Omicron变异株在造成重复感染方面的能力可能更强。

4 Omicron变异株基因组特征及风险评估

2021年11月27日，来自意大利罗马耶稣儿童医院的多模式医学研究室公布了全球首张Omicron变异株的结构模型图片，Omicron变异株的突变氨基酸残基数量为43个，远高于Delta变异株的18个［26］。基础研究发现，Omicron变异株的传播特点与刺突蛋白S多处基因位点突变导致病毒传导能力和膜融合能力明显提高有关，尤其是S1亚基的多处突变。范航团队发表评述文章，分析了Omicron变异株基因组特征及风险，认为在Omicron变异株的RBD区包含15个氨基酸突变位点，是其他VOC的5倍以上［27］。其中K417N、Q493R、N501Y、Y505H突变可能会增强病毒与hACE2的结合能力并增加其感染性［27］。既往研究发现，具有N501Y突变的S蛋白对hACE2受体的结合亲和力是野生型S蛋白的9倍［28］。此外，S477N、T478K、E484K等突变增强了病毒与hACE2受体的亲和力，并且与免疫逃逸有关［27，29］。K417N突变不直接与hACE2相互作用，但其有助于更有效地与hACE2结合。在Delta变异株上发现的N440K突变让该变异株更能躲避抗体的攻击，而这可能就是Delta变异株能在2021年3月引起大流行的原因［30］。

S1和S2的裂解使S蛋白能够与宿主融合。SARS-CoV-2在其尖峰具有独特的S1/S2 Furin蛋白酶裂解位点（FCS），该切割位点与SARS-CoV-2的传染性和致病性有关［31］。S1/S2 Furin蛋白酶裂解位点附近共有3个突变（H655Y、N679K、P681H）。H655Y与N679K突变可以提高Omicron变异株的免疫逃逸能力，在提高对单克隆抗体的抗性方面起重要作用，并且可能调节哺乳动物的S蛋白融合和宿主细胞进入［32］；P681H突变使得Furin蛋白酶与S蛋白的结合亲和力增强，可能有利于病毒进入宿主细胞［33］。

除刺突蛋白外，Omicron变异株的其他蛋白中也存在突变位点。核衣壳蛋白上的R203K和G204R突变与病毒RNA的表达增强和病毒载量增加有关［27］。WU等［34］的研究发现，R203K/G204R突变具有高度适应性，有助于增加特定SARS-CoV-2突变株的传播性和毒力。

综上所述，Omicron变体携带多种突变，这些突变可能与病毒传染性的增强、中和抗体结合能力的下降，以及病毒RNA表达增加有关。

5 Omicron变异株的流行现状

南非是第一个检测到Omicron变异株的国家，2021年11月8日分离出第一个样本时，南非每日新增病例为266例，而在12月2日达到了5 092例。检测结果阳性率从11月30日的10.3%上升到12月3日的24.3%［35］。作为本轮疫情的暴发中心，豪登省在11月最后3周的测序样本中有74%为Omicron变异株，这表明Omicron变异株正在迅速超越流行的Delta变异株，成为南非主导变异株［35］。

2021年12月7日，WHO发布的COVID-19每周流行病学报告显示，过去一周全球新增COVID-19确诊病例超过410万例，新增死亡病例超过5.2万例，新增死亡病例比前一周增加10%，非洲区域的新增COVID-19确诊病例增加79%［36］。部分南非的邻国每周发病率也出现急剧增长，包括斯瓦蒂尼（1 990%）、津巴布韦（1 361%）、莫桑比克（1 207%）、纳米比亚（681%）和莱索托（219%）。目前，尚不能确定这些新增病例均由Omicron变异株引起。截至2021年12月8日，全球共有57个国家和地区报告Omicron变异株病例。然而，鉴于Delta变异株在许多国家，尤其是欧洲国家和北美洲国家中占主导地位，因此目前很难判断Omicron变异株对全球COVID-19流行的影响［36］。

2021年12月7日，欧洲疾病预防与控制中心发布报告，根据公开数据，全球共报告Omicron确诊病例1 137例，英国已取代南非成为Omicron变异株感染最高流行国家，其Omicron变异株累计病例为336例［37］。但由于数据限制，可能存在对确诊病例的低估。大多数确诊病例与非洲旅行史有关，部分欧洲国家（如比利时、丹麦、冰岛、西班牙）可能已经出现了社区传播，但尚未被发现［37］。美国共有21个州报道Omicron变异株感染病例，并已出现社区传播［38］。

目前，有关感染Omicron变异株的临床症状研究较少。根据欧洲疾病与预防控制中心的报告，目前欧盟国家确诊的Omicron变异株感染病例均为无症状或轻型，尚未发现Omicron变异株死亡病例［37］。博兹瓦纳报告称新增Omicron变异株感染病例中，85%是无症状感染，另外15%的感染者症状也相对较轻［39］。南非医学协会Angelique Kotze博士认为，Omicron变异株感染表现为轻度症状，主要包括疲倦、肌肉酸痛、头痛和干咳，但没有患者报告嗅觉或味觉丧失、呼吸困难等明显症状［39］。12月4日，南非医学研究理事会Fareed Abdullah等通过分析本轮Omicron变异株感染疫情前两周（2021年11月29日至12月3日）豪登省某医院的COVID-19病例发现，42例入院病例中29例没有吸氧且未发现任何呼吸道症状。COVID-19病区的38例成年患者中6例接种过疫苗，24例未接种疫苗，8例疫苗接种情况不详［40］。感染Omicron变异株的患者有年轻化趋势，80%的患者在50岁以下，这可能是因为豪登省50岁以上的人群疫苗接种率高于18～49岁的人群（57%比34%）。此外，Omicron变异株并未导致当地死亡率上升，尽管新增病例数量的确在快速增加［40］。

6 疫苗对Omicron变异株的保护效果

Omicron变异株在南非暴发，提示其具有一定的免疫逃逸能力［19］。PULLIAM等［25］的研究发现，Omicron变异株的传播与原发感染风险系数的降低和再感染风险系数的增加有关，再感染与原发感染的风险比为2.39〔95%CI（1.88，3.11）〕，意味着Omicron变异株有能力逃过初次感染引发的自然免疫防线。此外，4例早期博茨瓦纳Omicron变异株感染者均已完全疫苗接种，表明Omicron变异株可能存在疫苗逃逸［41］。既往对Omicron变异株刺突蛋白突变的研究表明，该突变会减弱中和抗体的效力。有研究者设计了一种多突变的刺突蛋白模型，该模型对接受了两剂mRNA疫苗者或COVID-19康复患者的中和抗体具有完全抵抗力［41］。CELE等［42］发表在medRxiv平台的研究使用了高精度的“金标准”——活病毒中和试验（FRNT）评价辉瑞疫苗（BNT162b2）的血清中和活性，结果显示，这些血清对SARCoV-2原始毒株（D614G）的中和活性（FRNT50）为1 321，而对Omicron变异株的FRNT50为32，下降了41.4倍。Omicron变异株可以逃避辉瑞疫苗诱导的抗体免疫，但在接种过疫苗和被感染过的人中仍保留了相当的免疫力。

目前，中国和一些发达国家已经开始推进COVID-19疫苗加强针的接种。辉瑞和BioNTech公司均声称疫苗的加强针可以为Omicron变异株感染提供高水平的保护。一项初步试验显示，与两针剂疫苗相比，疫苗的加强针可将抗体保护提高25倍，注射加强针后的抗病毒能力与两针剂疫苗对原始病毒株提供的95%保护力相当［43］。

7 对我国防控策略的建议

7.1 加快推进疫苗全程接种 目前研究证据表明，与野生株或其他VOC比较，疫苗对Omicron变异株的保护效力相对下降，但对于感染后重症、住院风险及死亡具有较好的保护效果。因此，对于控制Omicron变异株流行，全人群疫苗接种仍是首要选择。研究发现，老年人和儿童感染Omicron变异株的风险较高［40］，因此可以持续推动老年人群和3～11岁儿童的全程接种。接种第三剂加强针可以有效提高疫苗的保护效果，因此我国应继续推进加强针的接种，做到“应接尽接”，提高加强针接种率。

7.2 加快推进应对新变异株的疫苗研发 相对野生株，现已上市的疫苗对变异株预防感染的效力有所降低，因此还应加强针对变异株新型疫苗的研发。目前全球多家疫苗公司已加快对Omicron变异株的疫苗研发工作。辉瑞和BioNTech公司表示预计在2022年3月之前开发出针对Omicron变异株的疫苗［43］。Moderna公司也表示预计在2022年初推出一种针对Omicron变异株的重新配制的疫苗［44］。

7.3 加强境外输入风险管控 目前，Omicron变异株在全球多个国家和地区流行，全球均加强了入境措施。美国、英国、德国等已经对南非及其邻国实施入境限制，包括南非、博茨瓦纳、津巴布韦、纳米比亚、莱索托、斯威士兰、莫桑比亚、马拉维。澳大利亚的边境开放时间从2021年12月1日推迟至12月15日［45］。加拿大要求除美国外的所有境外航空旅客都需要在降落后接受核酸检测，并自我隔离直到出具检测结果［46］。我国内地于2021年12月14日报告了Omicron变异株感染病例，我国香港地区于2021年11月25日发现了2例Omicron变异株感染病例，因此我国仍不能放松警惕，应坚持“外防输入，内防反弹”的防控策略，严防境外输入病例。

7.4 坚持常态化疫情防控措施 戴口罩是阻断病毒传播的有效方式，即使在已经完成全程疫苗接种和接种加强针的情况下，也同样需要在室内公共场所、公共交通工具等场所佩戴口罩［47］。此外，还要勤洗手和做好室内通风，同时做好个人健康监测。在有疑似COVID-19感染症状，如发热、咳嗽、呼吸短促等时，应及时监测体温，主动就诊。此外，还应减少非必要出入境。WHO也建议各国和地区应加强SAR-CoV-2的监测、报告与研究工作，采取有效的公共卫生措施阻断病毒传播；建议个人采取的有效预防感染措施包括公共场所至少保持1 m距离、佩戴口罩、开窗通风、保持手清洁、对着肘部或纸巾咳嗽或打喷嚏、接种疫苗等，同时避免去通风不良或拥挤的地方［3］。

综上所述，针对Omicron变异株传染力更强、免疫逃逸能力更高等特点，在疫情防控上应加快推进疫苗接种、加快推进应对新变异株的疫苗研发、加强境外输入风险管控、坚持常态化疫情防控，以便更好地控制传染源、切断传播途径、保护易感人群。

作者贡献：吴俣主要负责文献的查询和文章的撰写；刘珏参与文章的修订；刘民、梁万年参与文章的整体构思，负责文章的质量控制及审校，对本文章整体负责。

本文无利益冲突。