重症肌无力患者胸腺切除术后发生肌无力危象的相关风险因素分析

崔博宙，阮 哲，徐 拓，孟冬冬，任大林，常 婷，杨 倩

(空军军医大学唐都医院：1实验外科，2神经内科，陕西 西安710038)

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是由自身抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与的神经肌肉接头处传递障碍的获得性自身免疫性疾病[1]。乙酰胆碱受体抗体是MG最常见的致病性抗体，其产生与胸腺功能异常密切相关[2]，约80%MG患者合并胸腺异常，包括胸腺增生、胸腺肿瘤。因此，胸腺切除术作为除药物外MG治疗的标准疗法，已在临床广泛应用数十年[3]。一项在非胸腺瘤MG患者中进行的全球多中心随机对照研究结果表明，胸腺切除可以使AChR-Ab阳性的全身型MG患者长期获益，减少激素维持量并有助于减少非激素类免疫抑制剂的使用[4-5]。胸腺切除术后肌无力危象(myasthenia crisis after thymectomy，MCAT)是一种严重的手术并发症，患者呼吸肌无力导致术后拔管延迟，需要机械通气，发生率7%～33%[6]，且死亡率很高[7]。因此，识别MCAT发生的风险因素，积极干预可控因素[8-9]，对预防MCAT的发生以及辅助评估手术指征有重要意义。既往有研究报道术前病程超过12个月、经胸骨胸腺切除术、Osserman分级(ⅡA～Ⅳ)、B2-B3型胸腺瘤是MCAT的独立危险因素[8-9]；也有meta分析纳入7项回顾性队列研究和18项病例对照研究得出术前肌无力危象史、术前球部症状、开胸手术、术后肺部感染及伴有胸腺瘤等是MCAT的独立危险因素[10-11]。然而，这些研究大多样本量较小或包含术后因素，对术前术中判断MCAT高危患者帮助较小。此外，一项来自日本的大样本研究报道了“肺活量<80%”“病程<3个月”“胸腺切除术前合并延髓症状”三个变量为MCAT的风险因素，并据此构建了预测评分表以辅助临床决策[12]，但是该研究基于日本人群，为了系统地分析中国MG患者人群术后肌无力危象的相关风险因素,本研究通过收集实施胸腺切除术的MG患者临床资料，进行回顾性分析，揭示MCAT的术前风险因素，以便于早期设计干预措施并进行积极的术前准备，以期降低MCAT的风险，从而为预防MCAT的发生提供指导。

1 对象与方法

1.1 对象

收集2015年1月至2019年1月在唐都医院胸腔外科行胸腺切除术的MG患者病历资料。纳入标准(同时满足以下两个条件即可纳入)：①根据中国重症肌无力诊断与治疗指南(2020版)诊断为MG；②患者进行了胸腺切除术(MG患者行胸腺切除术标准：伴有胸腺瘤MG患者尽早进行胸腺切除术；对于其他治疗无效的眼肌型MG患者可行胸腺切除；非胸腺瘤全身型MG患者，推荐疾病早期进行胸腺切除，可减少其他免疫抑制剂使用。手术方式包括经典的经胸骨正中胸腺切除术及微创手术切除胸腺，如电视辅助胸腔镜及“达芬奇”系统机器人)。排除标准：①肌无力症状出现前曾行胸腺切除术患者；②伴有严重基础疾病患者，如肝肾功能损害、血液病；③合并其他系统性肿瘤的患者；④术前MGFA-V型患者；⑤术后观察期不足1个月的患者；⑥关键信息未知或变量缺失的患者。收集483例MG患者的病历资料，根据纳入排除标准排除38例(13例术后随访时间内脱失或结局不明的患者，2例MG发病前行胸腺切除术的患者，1例仅行活检术，17例手术方式不详，5例其他关键变量缺失)后共纳入445例患者，以术后30 d内发生MCAT(MCAT诊断标准：术后拔除插管后因肌无力重新插管或术后插管时间超过24 h)为研究终点，分为MCAT组(n=43)和非MCAT组(n=402)。

1.2 方法

收集患者一般临床资料，包括性别，吸烟史，术前胸腺影像(是否胸腺瘤)，发病年龄，术前1个月球部症状(术前1个月是否出现饮水呛咳、吞咽困难、构音障碍等球麻痹症状)，术前美国重症肌无力基金会(Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA)分型，术前是否静脉输注免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)(手术预防性使用)，术前药物治疗方案(未用药或单用溴比斯地明、单用激素、激素联合免疫抑制剂)，既往危象病史，手术方式(开胸手术、胸腔镜手术)，术前病程(发病至手术时间)等。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 纳入患者一般临床特点分析

纳入行胸腺切除术的MG患者共445例，其中MCAT患者43例(9.7%)，平均发病年龄(43.75±14.63)岁；术前影像学检查为胸腺瘤患者326例(73.3%)；术前1个月出现球部症状患者122例(27.4%)；MGFA Ⅰ～Ⅱ型患者391例(87.9%)，MGFA Ⅲ～Ⅳ型患者54例(12.1%)；17例(3.8%)患者进行了手术预防性IVIG治疗；术前未用药或单用溴比斯地明治疗109例(24.5%)，单用激素治疗247例(55.5%)，激素联合免疫抑制剂治疗治疗89例(20.0%)；术前有肌无力危象史患者12例(2.7%)；手术方式选择采用开胸手术患者84例(18.9%)，其余选择胸腔镜手术；术前病程1～12个月，中位数2个月(表1)。发生MCAT与未发生MCAT的患者相比，两组在术前胸腺影像(是否为胸腺瘤)、发病年龄、术前1个月球部症状、MGFA分型(Ⅲ～Ⅳ)、手术方式(开胸手术)有统计学差异(P<0.05，P<0.01)。

表1 非MCAT组与MCAT组患者的临床资料比较

2.2 MCAT相关风险因素分析

MCAT组与非MCAT组进行单因素logistic回归分析比较后结果显示(表2)：术前胸腺影像学检查为胸腺瘤(OR=0.41，95%CI：0.17～1.01，P=0.050)、发病年龄(OR=0.98，95%CI：0.95～1.00，P=0.040)、术前1个月球部症状(OR=0.44，95%CI：0.23～0.83，P=0.010)、MGFA分型(Ⅲ～Ⅳ)(OR=0.23，95%CI：0.11～0.47，P<0.001)、术前用药(OR=0.59，95%CI：0.37～0.96，P=0.030)、手术方式(开胸手术)(OR=2.91，95%CI：1.49～5.69，P<0.001)有统计学差异，为MCAT的危险因素。进一步将P<0.1的变量纳入多因素logistic回归分析，结果显示发病年龄(OR=1.03，95%CI：1.00～1.06，P=0.015)、MGFA分型(Ⅲ～Ⅳ)(OR=3.95，95%CI：1.59～9.74，P=0.006)、开胸手术(OR=3.10，95%CI：1.48～6.42，P=0.002)是MCAT的独立危险因素。

表2 logistic回归分析MG患者发生MCAT的危险因素

3 讨论

胸腺切除术已成为治疗MG较为有效的方法。一项meta分析研究报道[13]，通过17项回顾性研究分析得出行胸腺切除术后MG缓解率是药物治疗组的2.34倍，4项回顾性配对研究分析得出手术组缓解率是药物治疗组的4倍。但其作为一种有创治疗手段，可造成一系列并发症，如MCAT、膈神经麻痹、气胸、感染等，其中MCAT可造成严重的呼吸衰竭，增加患者死亡风险，已成为最关键、最严重的术后并发症。因此，预测及预防MCAT可降低手术治疗的风险。诸多因素可能诱发MCAT，且肌无力危象史、术前病程>2年、肺部切除病史、体质量指数>28 kg/m2、Osserman分级≥ⅡB是MCAT的独立危险因素。术前球部症状、术前用药、手术方式、手术时间、出血量、术后感染及合并胸腺瘤等多种因素也被认为与MCAT相关。既往研究多对围手术期、术后相关因素进行研究，且以往不同研究报道异质性较大，存在较多分歧，可能与MCAT的时间定义不统一、样本量不同、地域差异等因素相关。本研究通过大样本量收集唐都医院行胸腺切除术的MG患者病历资料，主要围绕术前相关风险因素开展研究。通过关注术前相关风险因素，帮助术者对发生MCAT的可能性进行一定的评估。

本研究纳入的17例术前IVIG患者均是在患者处于相对状态较好的情况下手术预防性使用，术前IVIG单因素logistic回归分析无统计学差异，IVIG冲击治疗是否可降低MCAT的发生率目前尚不清楚，GAMEZ等[14]研究认为该治疗方式并不能有效预防MCAT的发生。因本研究中术前使用IVIG治疗的例数较少，未将该组人群单独分组分析，尚不能明确术前IVIG冲击治疗是否可降低MCAT的发生。此外，分析结果显示术前病程不能作为MCAT的风险因素，与以往研究存在差异[15-16]。单因素分析显示术前胸腺影像学显示为胸腺瘤、术前1个月球部症状、未用药或单用溴比斯地明是肌无力危象的风险因素，但经多因素分析后并无统计学差异，可能在早期胸腔镜手术尚未成为主流，伴胸腺瘤MG患者仍然以开胸手术为主，而后期患者更多选择以胸腔镜手术为主，而本次研究中手术方式是MCAT的风险因素。本次研究中术前1个月球部症状和术前用药不能预测MCAT的发生。两组患者在发病年龄有差异，说明发病年龄大是MCAT的独立风险因素。在手术方式选择上，开胸手术相对于微创，会导致更高的MCAT发生率，与以往研究的结论一致[10]，进一步说明开胸手术是MCAT的独立危险因素，近年来随着微创手术的发展，包括胸腔镜以及机器人，胸腺切除术已由传统的开胸手术逐渐发展为微创手术，在有经验的医院已成为胸腺切除的主流术式。与传统开胸手术相比，微创出血量少，能更好地保护胸廓的稳定性、完整性和顺应性，对肺功能影响小，能降低MCAT的风险。多因素logistic分析结果显示MGFA分型≥Ⅲ是MCAT的独立危险因素，说明术前MG病情越严重，发生MCAT的可能性就越大。既往有报道[17]称MGFA分型是胸腺切除术后延长气管拔管时间的独立危险因素，MGFA分型越高，意味着术后预后不良。

在单因素logistic分析中，术前胸腺影像学、发病年龄、术前1个月球部症状、MGFA分型、术前用药、手术方式为MCAT的风险因素，故将上述因素进行多因素logistic回归分析；校正各因素之间的混杂效应后，具有统计学差异的独立风险因素包括年龄、MGFA分型(Ⅲ～Ⅳ)、开胸手术。本研究为回顾性研究，所有患者均来源于一个研究中心，存在选择偏倚；部分患者为电话随访，可能存在回忆偏倚；相关资料均来自电子病历，部分可能相关风险因素如术前肺功能、抗体滴度等未能全面获取。因此，尚需前瞻性临床研究来确定MCAT发生的风险因素。

综上所述，本研究结果提示年龄大、MGFA分型(Ⅲ～Ⅳ)、开胸手术为MCAT的风险因素。因此，对于该类患者，需术前严格评估。