多模态影像学评估心肌纤维化的应用进展

钱明竹，张艳婷，张丽,4，谢明星,4,5，李玉曼*

1.华中科技大学同济医学院附属协和医院超声医学科，湖北 武汉 430022；2.湖北省影像医学临床医学研究中心，湖北 武汉430022；3.分子影像湖北省重点实验室，湖北 武汉 430022；4.深圳华中科技大学研究院，广东 深圳 518057；5.同济医学院-光电研究中心，湖北 武汉 430022；*通信作者 李玉曼 liym@hust.edu.cn

心肌纤维化是以细胞外间质蛋白在心肌中过度沉积，胶原浓度和容积分数明显升高，胶原成分比重失调且排列紊乱为主要特征的变化。心肌纤维化可以破坏心肌结构，加速心功能不全的发展，同时诱发心律失常，影响心力衰竭患者的临床病程和预后[1]。因此，评估心肌纤维化及其程度，对于临床早期制订诊疗策略极为重要。心肌活检和组织学分析是确诊心肌纤维化的“金标准”，但其为有创伤性检查，存在多种并发症；而且由于仅能对小面积心肌进行采样，活组织检查容易产生采样误差[2]。现代影像技术可以对心肌纤维化进行整体全面、非侵入式的评估。目前主要应用心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）、CT、超声心动图、核医学评估心肌纤维化，本文对这几种影像技术在评估心肌纤维化方面的应用及进展进行综述。

1 CMR

CMR可以无创、全面地评估心脏结构、功能、心肌灌注和心肌活性等信息，常被称为“一站式”检查。心力衰竭患者行CMR检查可以反映双心室的结构及功能，评价存活心肌及心肌纤维化程度。

1.1 延迟钆增强（late gadolinium enhancement，LGE）正常心肌与梗死心肌或纤维化组织对造影剂的吸收及排泄动力学不同是延迟增强的机制，惰性的钆造影剂不能通过心肌细胞膜，而仅能被动扩散并会聚于心肌细胞外间质，正常心肌因细胞间质组织所占比例很小，对比剂廓清而无强化，而心肌纤维病变导致细胞外间隙增大时，LGE在局灶性纤维化区域会出现较高的造影剂聚集和局部区域的高信号[3]，因此可以定性诊断病变部位心肌纤维化，同时提示纤维化的部位及范围。

在急性和慢性心肌梗死中，LGE显示的心肌瘢痕面积与组织病理学之间具有良好的相关性[4]。Treibel等[5]研究发现，LGE与包含心内膜的心肌组织胶原体积分数（collagen volume fraction，CVF）具有强相关性。目前，LGE是检测局灶性心肌纤维化无创影像诊断的“金标准”[6]。Liu等[6]研究显示严重LGE和不良结局有关，可能预示心肌纤维化加重，加速了心脏功能的恶化。LGE和I型前胶原羧基末端前肽联合可以为扩张型心肌病患者提供附加的预后价值[2]。通过评估心肌纤维化，及时调整临床治疗方案，制止或延缓纤维化进一步发展。

尽管LGE检测局灶性纤维化方面的功能强大，但由于其原理基于对比剂在组织分布的差异，需要在病变组织和未病变组织之间提供必要的对比，这在弥漫性病变中可能难以实现，使得LGE检测弥漫性心肌纤维化存在局限性[2]。T1 mapping技术的发展可以克服LGE的局限性，更精确地评估弥漫性心肌纤维化。

1.2 T1 mapping技术 T1 mapping序列主要基于饱和恢复脉冲（如SASHA序列）及反转恢复脉冲（如MOLLI序列），或综合了这两种脉冲的SAPPHIRE序列，目前这3种技术均有临床研究依据，其中以MOLLI最经典、应用最普遍，对T1测值最精确[7]。初始T1（native T1）反映心肌细胞和细胞外间隙的混合信号，因此累及心肌细胞、细胞外间隙或两者均受累的疾病均可致心肌T1值改变，其中细胞外间质容积增大（纤维化）可使T1值增高[7]。

细胞外间质容积分数（extracellular volume fraction，ECV）是细胞外间质容积占整个心肌容积的百分比。它基于T1 mapping技术，分别获得注射对比剂前后的T1值及血细胞比容后计算得到。ECV校正了造影剂注入剂量、磁场强度及扫描参数等因素对T1值的影响，对各种心脏疾病进行无创性评估具有重要意义，尤其是作为弥漫性心肌纤维化的替代标志物[7]。由于ECV本质上反映心肌间质病变，因此任何引起细胞外间质容积增大的病变（如扩散性纤维化、水肿等）均可以导致ECV值升高[8]，因此需要排除相应的混杂因素，此外，ECV值也可受到钆造影剂在血液和心肌间质间平衡分布的影响。

T1 mapping技术可以通过测量ECV和初始T1时间无创性地量化心肌纤维化。扩张型或肥厚型心肌病中，即使是室壁厚度正常且无LGE的节段，T1值也会增加[9]。Nakamori等[10]研究显示，初始T1和ECV与扩张型心肌病患者的CVF有较强相关性。而基于自动机器学习native T1分析结果也与LGE相关[11]，因此对于肾功能不全患者，可以通过native T1可靠地评估心肌纤维化，而不使用钆造影剂，扩大了CMR应用人群，为肾功能不全患者提供更全面的心脏评估。Cui等[12]研究提示心脏移植患者T1 mapping计算的ECV与全心组织标本中测量的心肌纤维病变程度的相关性强。Ide等[13]报道CVF与初始T1（r=0.53，P＜0.05）以及ECV（r=0.46，P＜0.05）呈中等相关。此外，T1 mapping和ECV对扩张型心肌病具有预后价值[14]。对于射血分数保留的患者，LGE和初始T1值是全因死亡率的最强预测因子[15]。通过上述影像学分析，可以早期发现弥漫性心肌纤维病变，预测临床结局，为确定治疗靶点提供重要依据。

然而，T1 mapping技术缺乏统一的技术标准，因磁场强度、扫描序列、后处理方法等的差异，以及患者心率、配合程度等因素，均会使测量产生误差[7]。T1或ECV值升高不一定反映弥漫性心肌纤维化，必须在排除混杂因素后的临床背景下进行解释。

2 C T

CT能够显示心肌梗死后心内膜下瘢痕形成，心肌纤维化部位动脉期表现为低密度、无强化区域，晚期表现为高强化区域[16]。马晓海等[17]研究发现，在评估心肌局灶性纤维化方面，CT与MRI显示的延迟增强病灶体积呈强相关（r=0.89，P＜0.01），但CT会低估纤维化病灶范围，可能由于CT图像的组织分辨率和对比噪声较低，且不能有效抑制背景心肌的信号。与电解剖标测相比，难治性室性心动过速且有射频导管消融临床指征和CMR禁忌证患者中，心脏CT鉴定心肌纤维化可行、准确[18]。目前，新一代320层CT可以在心律失常患者中成像而不产生严重运动伪影[19]。

心肌内胶原纤维比重增大可以使细胞外容积扩大，定量分析ECV可以评估心肌损伤及心肌纤维化程度。CT-ECV与CMR-ECV呈强相关[20]。CT-ECV基于不同组织的衰减值（HU）获得，主要有两种计算方式：一是单能CT-ECV，即在对比剂注入前、后，通过获取心肌及血液的HU值和血液标本血细胞比容，经特定公式计算ECV，但对比剂注射前心肌层面与血池分界不清，对比剂注射前、后心脏图像层面难以精确匹配，这些均影响单能CT-ECV测值；其二，通过双能CT技术（dual-energy，DECT），同时采集两组不同管电压获取的图像，利用物质对不同能级X线衰减差值可以区分两者，延迟扫描得到的碘图可以测量造影后心肌和血池中碘的分布平衡，通过特定公式计算ECV[20-21]。Foussier等[22]研究表明，基底段前间壁ECV与CVF呈中等相关（r=0.65，P=0.002 6），整体ECV与基底前间壁ECV之间呈强相关（r=0.79，P＜0.000 1）。Ohta 等[23]报道CMR-ECV 与CT-ECV 呈强相关（r=0.837，P＜0.001）。

DECT可能会轻度高估ECV值，其原因为叠加碘图像平均值高估了心肌和血池中的碘浓度，导致DECT-ECV值升高；也可能由于CT技术固有缺陷，如较低的软组织对比度分辨率，导致高估ECV[21]。

CT较CMR扫描时间相对较短，且禁忌证相对较少，但与CMR相比，心脏CT的时间分辨率较低。同时，心脏CT分析的辐射因素不可忽略，难以有效地随访和追踪。

3 超声心动图

超声心动图是一种便携、价廉、操作简便、可实时检测的影像学检查方法，无相对禁忌证，临床上更加广泛地用于评估各类患者心脏形态、结构、功能。近年超声心动图在心肌纤维化评估中的应用得到开展。

3.1 超声背向散射和超声心动图瘢痕成像技术（echocardiography scar imaging，eSCAR） 超声背向散射技术是反映组织内细微结构改变的无创性超声诊断技术。分析超声的反射率和背向散射信号可用于无创性评价组织特征和胶原沉积[24]。校准背向散射是从离线组织强度曲线计算，以前间壁和下侧壁基底段心肌强度的平均值减去心包强度得到，其值越大，提示纤维化程度越高，但在评价轻度心肌纤维化时，其检测价值受到质疑[25]。此外，超声背向散射技术受操作者的主观影响较大、缺乏灵敏度、重复率较低、无大规模临床试验验证，临床应用较少。

在梗死心肌节段，反射的超声信号显著增强。eSCAR是基于现有的多脉冲超声进行的瘢痕成像超声心动图，其原理是两种超声相位信号被正常心肌反射时会相互抵消，即零信号，但对于纤维化心肌则不同，后者由于非线性超声响应而返回可测量的非零信号。Gaibazzi等[26]纳入20例急性心肌梗死，其中19例在CMR-LGE可以检出心肌瘢痕，而在超声心动图上均可检出瘢痕；19例CMR-LGE检测到瘢痕的急性心肌梗死中，eSCAR和CMR-LGE之间瘢痕区域高度匹配，但在心尖部检测到的瘢痕节段范围并不完全重叠，其原因为eSCAR对心尖部真实瘢痕范围检测敏感度较低。脉冲消除超声心动图成像可以用于检测早期心脏法布瑞症受累患者的细微心肌组织异常[27]。然而，eSCAR具有增益依赖性，增益过高可能导致假阳性结果，增益过低可能导致假阴性结果[26]。

3.2 斑点追踪成像（speckle tracking imaging，STI）STI是一种先进的、无创的超声心动图技术。关于二维斑点追踪成像（two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI），目前有研究提示心室与心肌纤维化程度具有较好的相关性。在肥厚型心肌病中，峰值纵向应变仍然是检测左心室心肌纤维化的最佳应变参数[28]。然而，2D-STI依赖于图像质量，且其基于二维平面分析，存在声学斑点的出平面运动。

近年来，三维斑点追踪成像（three-dimensional speckle tracking imaging，3D-STI）是一种较2D-STI更先进的基于三维数据集的心肌形变成像技术。在三维空间内以心肌声学斑点为单位，在整个心动周期自动追踪，自动获得心肌节段及整体的容积、应变等参数，3D-STI克服了2D-STI跨平面失追踪的局限性，完成了平面向空间自动测定的转变[29]，提供额外的应变参数，并从一次三维采集中全面定量心室功能。Wang等[29]研究发现，3D-STI测量的左心室整体纵向应变可能是反映扩张型心肌病晚期心力衰竭患者心肌纤维化的最佳替代指标。Spartera等[30]研究显示，3D-STI测量的心肌纵向应变与LGE测定的心肌纤维化呈中度相关性。Tian等[31]研究表明，三维右心室游离壁纵向应变可能是预测终末期心力衰竭患者右心室心肌纤维化程度最可靠的超声心动图测量指标，但除依赖图像质量外，3D-STI较低的时间分辨率可能会影响应变分析。

4 核医学显像

核医学显像是最早反映组织特征的分子影像技术，常用设备有SPECT和PET等。心肌纤维化常伴随心肌重建，且血液供应明显减少，PET血流成像指标灌注指数（perfusable tissue index，PTI）是心肌纤维化的间接标志物，缺血性心脏病中，PTI降低与CMR评估心肌纤维化程度相关[32]。此外，在晚期扩张型心肌病中，PTI降低提示存在间质纤维化[33]。Verjans等[34]研究提示，在心肌梗死后早期，3周后99m锝RGD成像测量的示踪剂摄取范围与CMR成像勾勒的纤维化区域定位相同，表明99m锝RGD成像显示的区域可能预测MI后最终的瘢痕形成。64Cu-DOTA是一种与CMR钆剂有相似药代动力学的PET示踪剂，能通过动态PET成像以此定量测量纤维细胞组织的绝对摄取值，并计算纤维细胞组织的细胞外体积分数，间接测量心肌纤维化[35]。18F-FDG摄取显著减少或缺失提示心肌纤维化[36]。Zhou等[37]研究发现，有效的荧光探针PYSNO可能有助于心肌纤维化进展的实时诊断。Fukushima等[38]研究显示，LGE和FDG均阳性患者的心肌纤维化程度与心功能障碍和重塑的严重程度有关。核显像在评估心肌细胞存活方面有独特优势，但评估心肌纤维化的分子成像靶向药物缺乏人体试验的临床经验，需要进一步研究其临床应用的安全性，同时继续探讨其在靶向器官或部位的动力学原理。

综上所述，影像学作为一种无创诊断心肌纤维化的技术，在制订治疗策略方面具有重要价值。但各种影像学方法存在各自的局限性和优势。多种成像联合应用能够提供多项心脏形态、解剖及功能信息，更全面地评估心肌纤维化的部位、范围及进展情况。未来可以进一步着眼于其应用的规范问题，多学科多影像学合作，使多模态影像技术诊断心肌纤维化成为临床制订治疗方针的标准参考方法。