类风湿关节炎药物治疗对心血管系统影响的研究进展

谢 敏 周雯怡 杭明辉 刘 爽 叶秀兰 梁倩倩

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以慢性、侵蚀性关节炎及系统损害为主要临床表现的自身免疫性疾病,全球发生率为0.5% ～1.0%,中国大陆地区的发生率为0.42%,女性多于男性[1,2]。 除典型的关节炎表现外,RA 患者常合并有心脏、肺、肝脏、肾脏等器官的损害,其中以心血管系统的并发症较为常见。 有研究表明,RA 患者心血管疾病的发生率约为普通人群的2 倍,比普通人群增加了约48%的心血管风险,并最终导致RA 患者的病死率是普通人群的1.5 ～1.6 倍[3～5]。

然而,传统的危险因素如饮酒、高血压、高血脂等,尚不足以解释RA 患者较高的心血管事件发生率(如动脉粥样硬化性心血管疾病、脑卒中、心力衰竭和心房颤动)。 主要认为RA 患者中还存在其他的病理生理机制,其中最主要的机制是全身的炎性状态与内皮功能紊乱,炎症被认为是自身免疫性疾病与心血管疾病之间的桥梁[6]。 炎性介质如TNF-α、IL-17、IL-1 等的存在会诱导内皮细胞凋亡,消除内皮细胞的抗血栓作用,同时炎症环境的存在易导致动脉粥样硬化的斑块破裂,从而导致心血管事件的发生[7]。

除此之外,RA 的治疗用药对心血管疾病的发生也有着不同程度的影响,它们可以通过增加血管壁抗炎的作用、改变脂质谱等机制增加或减少RA 患者心血管疾病的风险,因此本文将围绕这一特点,探究常用类风湿关节炎的药物对RA 患者心血管系统的影响,为RA 患者的心血管疾病风险管理提供参考药物方面的考量。

一、非甾体类抗炎药

非甾体类抗炎药主要可分为非选择性非甾体类抗炎药(non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs,nsNSAIDs)和环氧化酶-2 选择性抑制剂(cyclooxygenase-2 selective inhibitors,COXIBs)。 该类药物是控制RA 患者疼痛和炎症的主要药物,但一项关于236525 例类风湿关节炎患者药物相关的心血管事件影响的系统回顾和Meta 分析显示,在患有RA的人群中,非甾体类抗炎药的使用会增加18% 的心血管风险[8]。 其次,Nissen 等[9]通过一项随机、双盲、非劣效性的试验比较了nsNSAIDs 与COXIBS(塞来昔布、布洛芬和萘普生)的心血管风险的差异。 结果显示,塞来昔布的心血管风险不劣于布洛芬,即两种类型的非甾体类抗炎药心血管风险大致相当。 类似的,Cannon 等[10]进行的3 项临床随机双盲对照试验比较了患有骨关节炎和类风湿关节炎的患者服用依托考昔和双氯芬酸后心血管事件发生的情况,结果显示,依托考昔和双氯芬酸的复合心血管事件发生率相当。 因此可推断,无论是选择性还是非选择性非甾体类抗炎药,均对心血管系统产生了负面影响,而且影响程度大致相当。

二、改善病情抗风湿药

由于改善病情抗风湿药(disease-modifying antirheumatic drug,DMARDs)的种类和数量不断增多,2014年美国提出了新的DMARDs 分类,分为传统合成 DMARDs (conventional synthetic DMARDs, csDMARDs)、 靶向合成 DMARDs (targeted synthetic DMARDs,tsDMARDs)和生物制剂DMARDs(biological DMARDs,bDMARDs)[11]。

1.传统合成DMARDs：传统合成DMARDs 是RA患者治疗的基石,一经确诊,应尽早开始使用,主要包括有甲氨蝶呤、羟氯喹、来氟米特和柳氮磺吡啶等。

(1)甲氨蝶呤：甲氨蝶呤(methotreate,MTX)是治疗RA 的锚定药物,服用率居于其他传统合成DMARDs 之首[12]。 炎症被认为是自身免疫性疾病与心血管疾病之间的联系,炎症环境下可加速RA 患者血管的老化,导致血管弹性减退,从而增加心血管疾病的发生率与病死率[6]。 MTX 可以抑制二氢叶酸还原酶和引起腺苷细胞外积聚来抑制炎性反应,同时MTX 还可清除损害血管内皮的自由基,诱导线粒体抗氧化酶的产生,从而对血管内皮产生有益作用[13]。Kai 等[14]通过Meta 分析研究发现,以MTX 为主要干预手段的RA 患者3 个月后心血管疾病的发生率是未使用MTX 患者的79.8% (RR = 0.798,95% CI：0.726 ～0.876),该分析共纳入了10 项研究,95416例RA 患者,提示MTX 的使用可以预防RA 患者CVD 的发生。 因此2016年欧洲风湿病防治联合会在对RA 患者心血管疾病风险的管理建议中提到,建议使用可降低RA 患者炎性反应的相关药物,如csDMARDs,尤其是MTX[15]。

(2)来氟米特：来氟米特也是常用的传统合成DMARDs 中的一种,尤其当患者对MTX 不耐受,或单用MTX 效果欠佳需联合使用时,常会选择来氟米特。关于来氟米特对于心血管系统的影响,目前尚存在争议。 Solomon 等[16]研究发现,单独或联合使用来氟米特治疗的患者,比使用MTX 治疗的患者发生急性心肌梗死和脑血管意外的风险更大。 然而,部分研究却认为来氟米特可以通过抑制内皮细胞中与促炎症和促动脉粥样硬化表型相关的核因子κB 信号的转导,以及减少外周血单核细胞的内皮下迁移的途径来改善血管功能,从而降低心血管风险[17]。 正如Suissa等[18]研究显示,来氟米特显著降低了急性心肌梗死的发生率。

2.靶向合成DMARDs：tsDMARDs 目前仅指JAK抑制剂(Janus kinase inhibitors),主要代表药物是托法替尼和巴瑞克替尼。 虽然tsDMARDs 是一类新药,但已有临床研究证实,服用tsDMARDs 的RA 患者心血管事件发生率较低[19]。 托法替尼在临床的常用剂量是2mg 和4mg,短期的使用均不会增加RA 患者的心血管风险,但使用2mg 剂量的患者总体心血管风险较4mg 剂量的患者低[20]。 与此同时,在使用JAK抑制剂后,美国FDA 曾观察到血栓栓塞事件(深静脉血栓和肺栓塞),这使得美国FDA 目前仅批准托法替尼的使用剂量为2mg[21]。 但由于目前JAK 制剂在RA 患者中使用尚少,针对心血管风险的临床研究较为有限,所以这一结论仍需进一步认证。

3.生物制剂DMARDs：生物制剂DMARDs 主要有两大类：肿瘤坏死因子抑制剂(tumor necrosis factor inhibitor,TNFi) 和非肿瘤坏死因子类(non-tumor necrosis factor,non-TNF)生物制剂,如IL-6 抑制剂和T 淋巴细胞抑制剂等。

(1)肿瘤坏死因子抑制剂：肿瘤坏死因子是一种促炎性细胞因子,在RA 的发生、发展中起着关键作用。 有研究指出,RA 患者心血管疾病风险的增加与炎性反应相关,高炎症负荷导致内皮细胞的自身抗体产生以及凋亡,从而导致血管损伤和血栓形成[6,22]。使用TNFi 可以通过减轻炎性反应来降低心血管疾病的风险。 一项关于评估TNFi 对RA 患者内皮功能影响的系统回顾提示,TNFi 的治疗可能会改善RA 患者的血管内皮的功能[23]。 但也有研究报道,长期使用该类药物可降低疾病活性、延迟甚至逆转内皮功能障碍和动脉粥样硬化的进展[24]。

(2)非肿瘤坏死因子生物制剂DMARDs：非肿瘤坏死因子类生物制剂作用的靶向细胞主要是促炎性细胞因子,如IL-6 受体、IL-1 受体和人体的免疫细胞,尽管它们有着不同的炎性介质过程,但均通过抑制炎性反应来达到减轻RA 患者症状的目的,炎症负荷减轻可降低RA 患者的心血管风险。 目前在临床上广泛使用的有托珠单抗和阿巴西普。 在美国的一项评估RA 患者使用阿巴西普和TNFi 后的心血管风险的队列研究中指出,与TNFi 比较,阿巴西普的心血管风险降低了20%[25]。 因此在心血管风险较高的RA 患者中,可考虑该类药物的使用。

三、糖皮质激素

糖皮质激素(glucocorticoids,GCs)是一种强有力的抗炎剂与免疫抑制剂,主要用于中/高疾病活动期的RA 患者,它能快速有效地抑制RA 的炎症,但药物使用的同时也增加了RA 患者的心血管风险。 GCs对RA 患者心血管系统的具体影响尚未完全清楚,但GCs 的药物不良反应如体重增加、胰岛素抵抗、血脂异常等均是心血管疾病发生的危险因素[26]。 一项系统回顾性研究中也提到,使用GCs 的RA 患者所有心血管事件的风险增加了47%[8]。 但这种风险与剂量和暴露时间(累计剂量)相关,德国的一项研究显示,RA 患者每天使用GCs 7.5mg/d,或累积剂量＜40g(7.5mg/d,持续近15年)剂量范围内的患者与未使用GCs 患者的心血管风险及病死率没有差异[27]。 但当激素超过8mg/d 这个安全的剂量阈值时,心血管系统疾病的风险与病死率和剂量呈正相关[28]。 因此2016年的欧洲风湿病防治联合会在关于RA 心血管疾病风险的管理建议中提到,为降低风险,在治疗活动性RA 时,应在尽可能短的时间内开出最低有效剂量的GCs,如长期使用,GCs 的剂量应保持在最低限度,并定期复查,评估是否还应继续使用GCs[15]。

四、中医药治疗

中医药在RA 治疗的过程中也显示出了特有的优势与地位。 中药具有疗效显著、不良反应小等优点,且多项研究显示,中药复方能发挥类似生物制剂的作用,并多靶点、多途径的调控细胞因子与免疫细胞[29,30]。 RA 在祖国医学中属“痹病”的范畴。 中医认为RA 主要是因感受风寒湿之邪,经络痹阻,气血运行不畅而引起的以肢体关节疼痛、肿胀以及活动不利为主症的病证。 痹症的病位初在肌表经络,若日久不愈,可深入筋骨,内舍脏腑,出现脏腑痹的一系列证候,如以心悸心慌、气喘等为主要表现的心痹。 正如《素问·痹论》曰：“五脏皆有所合,久而不去者,内舍于其合也。 脉痹不已,复感于邪,内舍于心”。 针对痹症的传变,中医药也发挥了其独特的优势。 在一项观察RA 患者并行使用中药和常规药物冠心病风险的回顾性队列研究中提到,经1∶1配对后,使用中药组(n=4899)与未使用中药组(n=4899)比较,冠心病风险显著降低(HR =0.59,95% CI：0.50 ～0.71),且使用中药＞180 天的人群比使用中药＜30 天的人群患冠心病的风险更低[31]。 因此,中医药的参与治疗在RA 患者中值得推广使用。

五、展 望

综上所述,当前用于治疗RA 的药物种类繁多,且不同类型的抗风湿药物对于RA 患者心血管系统有着不同的影响,非甾体类抗炎药、糖皮质激素与CVD 的风险呈正相关,改善病情抗风湿药、中药与CVD 的风险呈负相关,这种影响不仅仅取决于药物种类,还与剂量和暴露时间有关。 由于RA 自身便是心血管疾病的危险因素,所以在RA 长期治疗的过程中,临床医师在控制RA 疾病活动的同时,既要注意疾病本身潜在的损害,也要注意药物的选择对心血管系统的影响,并尽量避免使用对心血管系统影响较大的药物。 但是部分药物对心血管系统影响的机制尚未阐明,期待未来开展更多的研究来对其进行探索与发现,提供更加精准的RA 患者心血管风险管理的建议。