手足综合征从“瘀”论治探析*

李韬芝 贾立群 娄彦妮△

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院，北京 100029）

手足综合征是（HFS）是一种由化疗药物剂量累积所产生的四肢皮肤毒性反应，临床上发病常见于卡培他滨、氟尿嘧啶类、阿霉素脂质体等药物，发生率可达6%～65%［1-2］，由靶向药物引起的HFS又称为手足皮肤反应。手足综合征主要症状表现为手掌和（或）足趾麻木与疼痛，部分患者出现红斑肿胀、干燥脱屑，严重者出现溃疡、出血、皮肤坏死等，且伴有行走和抓物困难，严重影响患者治疗进程及生活质量。HFS显微镜下病理主要表现为基质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿［3］，然而其发病机制仍不完全明确，现代研究提出如下猜测：1）环氧合酶的过度表达所造成的血管炎性反应［4］；2）皮肤角化细胞内的胸苷磷酸化酶高表达［5］；3）化疗药物主要经过手足小汗腺排泄，导致毒性蓄积手足四末［6］；4）因日常生活所造成的机械压力对手足四末血管造成损伤［7］。现代医学主要采用口服维生素B6或环氧化酶抑制剂、外用涂抹尿素软膏或运用糖皮质激素等治疗，但临床疗效不理想。

1 手足综合征的中医认识

手足综合征在中医典籍中并无详述，究其疼痛、麻木等症状，可归属“血痹”“痹证”“络病”范畴，病情甚者发为“疮疡”。《黄帝内经》首次提及“痹”，《素问·五脏生成》曰“血凝于肤者为痹”。《金匮要略》列专篇阐述血痹“血痹病从何得之？师曰：夫尊荣人骨弱肌肤盛，重因疲劳汗出，卧不时动摇，加被微风，遂得之”。即起病内因为气血亏虚，外因则为邪气侵袭阻滞经络，气血闭阻不通。本病基本病机为脉络瘀阻，病性属本虚标实，病位为手足四末。肿瘤患者因邪毒积内而正气亏耗，再遭峻猛化疗“药毒”攻伐，更损脾胃，脾胃乃气血生化之源、后天之本，脾胃功能失衡则脏腑阴阳气血失调，气机不畅，致血行瘀滞，气血痹阻不通，筋脉关节失于濡养，患者可有麻木、疼痛、感觉异常；外邪瘀滞经络，不通则痛，严重者甚有肌肤水泡、溃烂、出血等。

2 “瘀”与手足综合征关系

中医学认为肿瘤属“癥瘕”“积聚”范畴。《灵枢·贼风》提及“若有所堕坠，恶血在内而不去……血气凝结”；《医学心悟》曰“积者，推之不移，成于五脏，多属血病”。可知瘀血是肿瘤形成的重要病因及发病基础。笔者认为，“瘀”与“血瘀”尚有差别，瘀不仅仅是血液瘀滞，“气”“血”“寒”“热”“虚”“外伤”等致病因素停聚人体血管脉道，阻滞气血运行，亦可成“瘀”。

《素问·痹论》曰“其不痛不仁者，病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通；皮肤不营，故为不仁”。《杂病源流犀烛》云“麻，气虚……木，死血凝滞……外挟风寒，阳气虚败”。从病因病机论述，邪气郁积于体表，导致机体营卫功能失调，气血运行受阻成瘀；从病性探论则络脉失养，此为“本虚”；热毒、寒凝、湿热、痰湿等实邪停聚，血行不畅瘀阻于络脉，此为“标实”；从临床表现来看，色素沉着、肌肤甲错、不通则痛等均为“瘀滞”的特点。笔者基于“瘀”之病理基础，归纳手足综合征发病病因病机：1）脾肾阳亏，寒凝经络，阻其运行致瘀；2）药毒郁结化热，脉道失畅致瘀；3）气血亏虚，脉道不荣，致脉络空虚、涩滞。下文将由此3方面从“瘀”论治手足综合征。

3 手足综合征从“瘀”论治

3.1 阳虚寒凝致瘀 化疗药物多性寒凉，寒留则血凝，凝则脉道不通。寒主收引，寒凉药毒乘虚入侵，致筋脉拘急，不痛则痛；阳气不达四末，筋脉失于温煦，不荣则痛，且疼痛遇寒加重。《医林改错》曰“血受寒则凝结成块”。寒为阴邪，其性凝滞，凝涩血液，血行不畅，瘀阻络脉，筋脉、肌肤失养，则肢体麻木不仁、屈伸不利。诸寒伤阳，阳气亏虚致推动乏力，气血运行受阻，阴血无以充盈血脉，筋脉、肌肤失荣，则见肌肤甲错、色素沉着、皮疹色暗等。阳虚日久更损脾肾，肿瘤患者正气愈虚，循环往复，寒毒、瘀血互结阻滞于四肢末端，其证难愈。该证患者还可见畏寒、腹痛、泄泻、水肿等阳虚之症，其舌常色黯或有瘀斑，脉多沉迟或弦细。

阳虚寒凝致瘀型HFS患者治宜温经散寒，活血通络，方选黄芪桂枝五物汤加减。此方由黄芪、桂枝、芍药、生姜、大枣组成，具调和营卫、通阳行痹之效，可用于治疗血痹。其中黄芪为君，甘温益气，有扩血管、改善微循环之用。桂枝散寒而温经通痹，两药相伍可温阳和血通经；芍药养血和营而通血痹，与桂枝合用，调营卫而和表里；生姜辛温，疏散风邪；大枣佐使，养血益气以扶正气。齐雪维［8］基于网络药理学分析黄芪桂枝五物汤有改善微血管循环、恢复血管功能、促进淋巴管及角质细胞再生、抑制炎症介导因子释放之用。

徐灵胎曰“若病有定所，在皮肤、筋骨之间，可用外治法，使药物从毛孔入，通达经络，较服药尤有力”。手足综合征病位为手足四末之肌肤浅表部位，肿瘤患者脾胃虚弱，中药特殊气味可能加重消化道反应及肝肾损伤，故临床也可采用中药浸泡、油膏剂外抹等外治疗法，可加速局部血液循环，操作方便且起效快速，具有简、便、廉、验等特点，且临床疗效确切［9］。李志丹等［10］运用黄芪桂枝五物汤加味浸洗治疗HFS效果显著，马慧淼等［11］基于数据挖掘得出黄芪、桂枝、芍药为中医古籍中外治HFS常用药物。现代各医家针对此型手足综合征患者中常加入当归、老鹳草、川乌、川芎、淫羊藿等温阳散寒之品并配伍姜黄、红花、紫草、鸡血藤活血通络，或运用加味当归四逆汤［12］以养血通脉。张小启等［13］发现沿督脉隔姜灸可温经通络，故督灸治疗阳虚血瘀型HFS收性属热，肿瘤患者体质本“瘀”，瘀血久积经络而化热，致瘀热搏结难解，又逢热毒攻伐，收效良好。

3.2 热毒蕴结致瘀 部分化疗药物及靶向药物瘀、毒交织，客损脉络筋经。《医林改错》又云“血受热则煎熬成块”。邪热与瘀毒相合，热毒炽盛，燔灼血液，血行不畅，瘀阻经络。血得热妄行，溢出脉外，外透肌肤则发为红紫斑疹，重则出血或血泡；内滞经络则见手足四末灼热焮痛。热毒常兼湿，湿热蕴肤又可有瘙痒、渗出、肿胀。热为阳邪，煎灼津液，耗伤阴血，肌肤失濡润，病久则皮肤干燥、脱屑、皲裂，甚至萎缩变薄。此证患者多伴有口干口渴、心烦易怒、大便干燥等热毒蕴结之症，临证多有舌红苔黄、脉滑数之象。

《素问·至真要大论篇》云“热者寒之”“结者散之”，故热毒蕴结型HFS患者治以“清热、解毒、化瘀”。方选仙方活命饮加减，该方尤治“营血瘀滞，热毒壅聚”之阳证痈疡。方中金银花性味甘寒为君药，用以清热解毒疗疮。当归尾、赤芍、乳香、没药、陈皮为臣药，行气活血通络，体现“祛瘀”之治。白芷、防风通滞散结，使热毒外透；穿山甲、皂角刺通行经络，透脓溃坚；甘草清热解毒、调和诸药；本方煎药时可加酒，也借其通“瘀”而药力行周身之用。肿瘤患者多脾胃虚寒，大剂量使用寒凉药物恐更耗胃阳，故临证组方须佐温润之品以固护中焦，谨防中焦虚寒，更损脾胃之阳。针对此型HFS患者使用外治疗法更加安全，李志明等［14］运用加味仙方活命饮外用治疗瘀热入络型手足综合征，症状改善率达86.67%。现代研究尚有加味金黄散［15］、五味消毒饮［16］、复方黄柏液［17］外用泡洗治疗热毒蕴结型HFS，疗效显著。除药物泡洗外，油膏制剂携带、使用方便，且涂抹皮肤干裂处可增加患者舒适感。张潇潇等［18］应用由紫草、当归研制的紫草膏治疗阿帕替尼引起的HFS。其中当归养血和血，通血脉止痹痛，紫草凉血活血，解毒透疹，具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗氧化作用。现代研究发现，紫草素能够保护角质形成细胞、成纤维细胞免受氧化应激反应［19］。

3.3 气血亏虚致瘀 《医学原理》曰“有气虚不能导血荣养筋脉而作麻木者，有因血虚无以荣养筋肉，以致经隧涩而作麻木者”。由此可见气血亏虚易引起肢体麻木。《医林改错》曰“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留为瘀”。气血亏虚致血液运行失常，停聚成瘀。肿瘤患者本因久病气血亏耗，再由“化疗药毒”之邪乘虚侵入人体，伤精耗气，峻伤气血，气虚则推动无力，血亏则滞涩难行，气血运行不畅，瘀血阻滞，血瘀络阻，不荣四末，筋脉肌肉失去濡养。《素问》曰“四肢皆禀气于胃……必因于脾”，脾主四肢，脾气不固则手足失其所主而发病，甚则肌肉废痿不用。病久暗耗阴血，血虚生风燥，可见皮肤干燥、皲裂，病程迁延甚则皮肤角化增厚，皮损暗淡、无光泽。气血不足，卫外不固，风邪乘虚侵袭，又可见皮肤瘙痒。此证患者多面白、倦怠乏力、唇甲色淡、耳鸣眩晕、手足麻木无力、局部疼痛较轻。舌象呈舌质淡红苔白、脉象多为沉弱等气血亏虚之象。

所谓“气足无顽麻，血足无完痹”，气血亏虚型HFS治以补益气血、逐瘀通络。气为血之帅，补血必先补气，治血必先治气。气血本自一体，气机条达，方能血行通畅。王清任提出“因虚致瘀”之说，创立补阳还五汤以补气活血通络。现代研究表明，补阳还五汤能抑制血小板聚集，抑制和溶解血栓，改善微循环。赵晶［20］临床观察气虚血瘀型HFS患者服用补阳还五汤后疗效满意，李晓晨［21］运用加味桃红四物汤治疗血虚夹瘀型HFS。此外，八珍汤为四君子汤和四物汤的合方，健脾益气与补血养血双管齐下，相得益彰，是“气血双补”的代表方剂，临床用于治疗气血亏虚型HFS，无论加味内服［22］或外用泡洗［23］均有显著成效，药味随证加减，配伍重点在于扶助正气，顾护中焦脾胃，以提高机体的免疫功能，维护机体内环境稳定，以抗击癌毒邪气。

4 结 语

手足综合征是肿瘤患者接受抗肿瘤药物治疗后出现的常见不良反应，症状严重者不仅影响日常生活，甚至中断疾病治疗，危及生命。现代医学对手足综合征的发病机制尚不明确，且治疗手段单一，疗效不佳。中医因其“辨证论治”原则，治疗手段多样，理法方药丰富，且方药组成也可随证加减。“瘀”为手足综合征发病的重要基础，从“阳虚寒凝”“热毒蕴结”“气血亏虚”致瘀辨证论治手足综合征在临床可以收获更精准疗效。现代各中医医家及医疗单位也纷纷根据典籍经方及临床经验创立相关验方，临床实验显示效果卓越，但此类验方及制剂往往因缺乏大量样本所提供的疗效支撑而只能小范围使用，难以开展大规模研究，导致其疗效的准确性难以得到认证。为更好攻克肿瘤患者在接受抗肿瘤治疗中产生的不良反应，现代医学更应积极探索相关发病机制，而中医则需发挥其辨证论治优势，不断完善理论知识，扩大研究规模，系统性归纳总结临床经验，以期临床指导疾病治疗。