局限性肾癌术后复发与手术相关因素的研究进展

陈 旭 综述 尚攀峰 审校

(兰州大学第二医院泌尿外科，兰州 730030)

局限性肾癌是指2017年美国癌症联合委员会(AJCC)TNM分期中T1～2N0M0期肾癌，临床分期为Ⅰ、Ⅱ期[1]。目前，肾切除术后仍有20%～30%的局限性肾癌患者会出现复发和转移[2]。因此，前期治疗中的规范操作对于预防局部复发和远处转移尤为重要。当前文献对肾癌复发危险因素的研究主要集中在解剖学、组织学、临床因素和分子标志物方面[3]。手术方式的选择和规范化操作可能会对肾癌的复发产生影响，本文对局限性肾癌术后复发与手术相关因素的最新研究进展进行文献总结。

1 肾切除术对复发的影响

局限性肾癌的手术方式主要有根治性肾切除术 (radical nephrectomy，RN) 和肾部分切除术 (partial nephrectomy，PN)。欧洲泌尿外科协会指南推荐PN是治疗T1a肾癌的金标准[4]。对于T1b和T2期肾癌手术方式，目前没有统一标准。不同医生选择的手术方式存在差异，不同手术方式的治疗效果和复发风险的研究结果很多，但尚未有明确定论。

1.1 T1期肾癌PN或RN后复发情况

RN和PN治疗T1a期肾癌的治疗效果相当，复发结果类似，但RN可能会增加慢性肾脏病的风险[5～8]。Lai等[9]对86例PN(48例)或RN(38例)T1期肾癌进行平均43.5月的随访，2组总生存期(P=0.29)和无复发生存期(P=0.29)差异无显著性，该研究未将T1期肾癌进行分层研究，T1a期肾癌和T1b期肾癌复发是否有差异，未能得到体现。Jiang等[10]纳入16项研究，包含33 117例T1b期肾癌的meta分析显示，5年无复发生存的2349例中，RN(1854例)和PN(495例)差异无统计学意义(χ2=7.22，P=0.20)，10年无复发生存期差异无显著性(χ2= 6.77，P= 0.97)，提示对T1b期肾癌行PN也能获得与RN相似的预后结果。目前，对于T1期肾癌手术方式和复发之间的关系，大多研究关注于PN和RN后复发的差异，对复发原因关注较少。Kreshover等[11]对360例T1期肾癌行PN进行分层(T1a期302例，T1b期58例)，经过5年随访，T1a期肿瘤复发率为1.7%(5/302)，T1b期为 5.2%(3/58)，复发的8例病理类型均为透明细胞癌，且Fuhrman分级均高于Ⅱ级。目前的研究[7～9]证实T1期肾癌PN可以保护术后肾功能，但对T1b期肾癌患者手术方式的选择应进一步探究病理类型、Fuhrman分级、临床分期等因素对复发的影响，根据评估结果再选择合理的手术方式。考虑到PN可以获得和RN一样的治疗效果，且能保留较好的术后肾功能，我们建议应该对T1a期肾癌和低风险T1b期肾癌行PN治疗。

1.2 T2期肾癌PN或RN后复发情况

对于T2期肾癌，目前临床多采用RN。近年来，PN技术日益成熟，PN治疗T2期肾癌的比例逐年增加[12]。PN治疗肾癌的基本原则是保证切缘阴性，同时尽可能多地保留有功能的肾实质。剩余肾脏将长期保留肾功能，从而改善新陈代谢和心血管功能[13]。PN是否在T2期肾癌中保持优势，目前仍存在争议。Mir等[14]对T2期肾癌行PN和RN的疗效进行meta分析，4项研究对T2期肾癌行PN(n=212)与RN(n=1792)进行比较，与RN比较，PN能更好地保护术后肾功能(P=0.001)，且PN 复发率(RR=0.61，P=0.004)和肿瘤特异性死亡率(RR= 0.65，P=0.03)均较低，表明对于T2期肾癌，PN也是一种可行的治疗选择。然而，临床T2期肾癌选择手术治疗时，除考虑切除肿瘤和保留肾功能之外，还应考虑发生围术期并发症的风险。Li等[15]对T2期肾癌行PN和RN的疗效进行meta分析，11项纳入19 281例T2期肾癌(PN 1146例，RN 18 135例)，PN 术后发生并发症的可能性更高(RR=1.96，P<0.001)，即T2期肾癌行PN术后会发生更多的并发症。因此，外科医生在选择PN时应权衡潜在的生存优势和更高的术后并发症风险。

随着外科技术和医生经验的进步，特别是达芬奇机器人腹腔镜技术的推广应用，T2期及以上的肾癌可以通过PN成功切除[16]。但T2期肾癌PN和RN术后复发是否有差异，目前还没有统一的定论。De Saint Aubert术后等[17]对130例T2期(PN组49例，RN 组81例)进行平均42 个月随访，2组总体生存率(P=0.55)、无复发生存率(P=0.55)和特异性生存率(P=0.24)差异均无显著性，认为手术类型(PN 与 RN)和复发无关。徐虎等[18]总结593例T1～2N0肾癌(T1期398例，T2期195例)行PN的复发情况，平均随访36个月，12例(T1期5例，T2期7例)复发或转移，T分期(P=0.001)、Fuhrman等级(P=0.022)和肿瘤坏死(P=0.001)与术后复发显著相关。许多研究[19～21]也得到了相似的结论。这些研究表明，复发多与肿瘤本身的特异性相关，与手术方式无关。尽管 T2期肾癌的临床表现和病理特征存在差异，但在控制组织学类型、肿瘤分级和肿瘤分期后，手术方式不能影响肿瘤复发。

T2期肾癌在选择PN时，应考虑患者的个体因素和肾癌的特异性。我们认为PN与RN治疗T2期肾癌，在肿瘤治疗效果相近、复发无差异，且PN能更好地保护术后肾功能的情况下，手术方法的选择应取决于外科医生的经验。到目前为止，T2期肾癌行PN和RN，复发差异还未形成明确的共识，因此，需要进一步的研究验证两者的复发结局。

2 微创手术与开放手术对复发的影响

手术技术的进展旨在降低围术期并发症风险，同时优化治疗效果。近年来，微创手术在RN和PN中的应用越来越广泛[6]。微创和开放肾切除术的比较主要集中在术后肾功能和术后疗效[22]。Auffenberg等[23]评估5150例(2088例开放手术，3062例微创手术)肾切除的预后情况，2种术式总生存期(P=0.304)和疾病特异性生存期(P=0.974)差异无显著性。Mukkamala等[24]研究417例微创PN的术后长期生存结局，结果显示复发与手术技术因素无关(P=0.81)。可见，无论微创还是开放肾切除术，术后复发差异无显著性。Tam等[25]将开放(n=190)和微创(n=190)PN患者的预后情况进行倾向性匹配分析，结果显示开放手术患者复发率更高(P=0.01)，开放手术与复发风险增加相关(OR=3.88，P=0.009)，微创手术可降低复发风险。Golombos等[26]评估微创RN对肾癌患者疗效的影响，与开放手术(n=10739)相比，微创手术(n=1776)在降低住院死亡风险(P=0.04)、减少深静脉血栓形成(P=0.002)、减少术后并发症发生(P<0.001)和缩短住院时间(P<0.001)等方面更有优势。在这些研究中，微创技术显示较好的术后疗效和较低的复发风险，但这些研究存在疾病特异性变量不足，回顾性数据的选择偏倚和相对有限样本量等局限性。目前，微创肾切除术因出血少、住院时间短、术后恢复快等优点，已成为临床局限性肾癌的标准术式[27]。尽管如此，对于较为复杂的肾癌患者，预期缺血时间较长、肿瘤切除存在难度，或者难度较大的肾脏重建，开放术式依然是一种有价值的方法[28]。

3 手术入路对复发的影响

肾癌手术主要有2种入路：腹膜后间隙入路和经腹腔入路。Yin等[29]对腹腔镜经腹膜后间隙入路(n=58)和经腹腔入路(n=58)行RN治疗大体积肾癌(直径>7 cm)的疗效进行对比，经腹膜后间隙入路更适合肾脏后位肿瘤，疗效与经腹腔入路相当(P=0.569)，但经腹膜后间隙入路手术时间短(P=0.001)，术中出血量少(P=0.001)，住院时间短(P=0.005)，安全性高于经腹腔入路。然而Arora等[30]采用多中心研究对腹膜后间隙入路(n=99)和经腹腔入路(n=394)PN进行评估，2组手术时间(P=0.6)、热缺血时间(P=0.6)、手术切缘阳性发生率(P=0.95)、术中并发症(P=0.99)、术后主要并发症发生率(P=0.6)和肾小球滤过率变化(P=0.7)等方面差异无统计学意义。最近2项研究也得出相同或相似的结果[31，32]。总的来说，2种路径都可以提供最佳的手术质量以及长期治疗效果。

关于肾癌手术入路与复发的关系，目前研究倾向于入路对复发结局影响较小。Choi等[33]比较经腹腔PN(n=310)和腹膜后PN(n=213)治疗直径≥4 cm肾癌的复发情况，复发仅发生在经腹腔PN患者中，表现为1例局部复发和3例远处转移，两者复发率(P=0.80)差异无显著性。同样，Ha等[34]比较经腹膜后间隙RN(n=108)与经腹腔RN(n=472)治疗T1～2N0M0肾癌的肿瘤学疗效，2组5年总体生存期(P=0.669)和无复发生存期(P=0.244)差异无显著性，即不同手术入路对术后复发无明显影响。腹膜后入路因较早显露肾蒂、能快速处理肾动脉和肾静脉、操作过程对腹腔脏器干扰小、术中损伤小等[31]优点，在我国临床上应用更为广泛。此外，经腹腔途径可能会增加肠道损伤的风险，尤其有腹部手术史的患者可能存在严重粘连，难以通过标准的腹腔镜技术处理或解除，腹膜后间隙入路可以很容易地进入后肾门结构和肾脏后外侧表面，通过腹膜后接近后部肿瘤，从而避免这些问题[35]。但腹膜后间隙入路存在手术空间有限、解剖标志不清、腹膜脂肪干扰、病灶暴露困难等缺点，对一些血供丰富、与周围组织粘连紧密的大体积肾癌的处理比较困难[29]。泌尿外科医生均应掌握2种腹腔镜手术入路技巧，根据肿瘤的位置、大小以及患者是否有腹部手术史，选择最合适的入路。经腹腔入路更多用于前部肿瘤，腹膜后间隙入路更多用于后部肿瘤或之前接受过腹部手术可能不适合经腹腔手术的前部肿瘤。这2种技术的差异对肿瘤复发的影响未发现差异有统计学意义，需要大规模，良好设计，随访时间长的随机对照研究来验证肾癌不同手术入路结局之间的差异，为局限性肾癌的手术入路选择提供更充分的证据。

4 手术切缘对复发的影响

对于局限性肾癌，无论是RN还是PN，均有术后切缘阳性的报告，RN后切缘阳性率0.8%～2.3%，PN切缘阳性率1.3%～7%[36]。手术切缘阳性与肿瘤复发的关系一直存在争议[37]。

4.1 RN后切缘阳性与复发的关系

切缘阳性意味着肿瘤组织未彻底切除，可能会引起局部复发。Abu-Ghanem等[38]分析714例RN切缘阳性的预测因素及其对生存率和复发部位的影响，17例切缘阳性，经过5年随访，其中15例出现局部复发，切缘阳性与局部复发(P<0.001)有关。这项研究的结果强调了手术切缘作为RN术后预后因素的重要性，即切缘阳性患者是辅助治疗或手术后更仔细、更彻底随访的潜在群体。Morris等[39]评估485例RN后切缘阳性对无复发生存时间的影响，切缘阳性和阴性患者随访3年复发率(P=0.01)和5年复发率(P=0.01)差异有显著性，即切缘阳性与较短的术后无复发生存时间有关，RN后手术切缘阳性是术后复发的独立危险因素。这些结果表明，RN后切缘阳性患者的复发率高于术后切缘阴性患者，切缘阳性严重影响患者术后的生存质量，对术后切缘阳性患者应该提供严密的监测计划，掌握其预后情况。

4.2 PN后切缘阳性与复发的关系

PN的风险之一是增加手术切缘阳性的可能性，部分学者[40，41]认为手术切缘可能会增加肾癌局部复发的风险，Kang等[42]认为PN后切缘阳性对复发无显著影响。Antic 等[43]探讨PN切缘阳性与局部复发的关系，406例PN中，61例切缘阳性，经过平均33个月随访，4例局部复发，切缘阴性患者中6例局部复发，在手术切缘阴性但仍复发的肾癌患者中，以Fuhrman分级Ⅲ、Ⅳ级和更高阶段的T2a和T3a肿瘤为代表，这些肿瘤中肾癌的病理类型、肿瘤的分级和分期对复发的影响可能比切缘状态更重要。这些研究表明切缘阳性对肾癌PN后的复发影响有限，与肾癌患者的肿瘤病理类型、分期、分级有关，说明肾癌术后的复发更多地取决于肿瘤本身的特异性。Petros等[44]评价单中心34例切缘阳性的预后结局，在 62 个月的中位随访期间发生原位复发 (n=4)、局部复发 (n=4) 和转移 (n=5)；切缘阳性患者的总生存期(P=0.001)、局部无复发生存期 (P=0.003)和无转移生存期(P=0.018)均明显短于切缘阴性患者。因此，在术中实现肿瘤的完全切除，保证切缘阴性可以改善患者的预后。PN术后切缘阳性增加有不良病理特征患者术后复发的风险[45]。Fuhrman Ⅲ～Ⅳ级的高危肾癌中，手术切缘阳性与复发风险的增加有关，但在低风险肾癌中相关性不明显[6]。可见，术后切缘阳性和肾癌组织学高危因素对肾癌术后复发有协同促进作用，处理这种高危肾癌之前应制定详细的手术方案，术中应精细操作，避免切缘阳性状态，术后应密切监测复发情况。

无论是RN还是PN，手术的基本原则是完全切除肿瘤，组织周围应有清晰的正常实质边缘。手术切缘的重要性已被证实，边缘正常是降低局部复发风险的标准技术[46]。手术切缘虽然不是手术的重要目标，但在许多情况下，因为组织扭曲或实质回缩，可能会造成人为的病理切缘阳性。因手术切开肿瘤包膜或侵犯肿瘤包膜，导致切缘阳性的患者，局部复发的风险可能要高得多。因此，术者在PN时应切除1 cm以上的正常肾实质，以避免无意中造成切缘阳性[47]。对切缘阳性患者，尤其是有高风险肾癌患者，必须进行积极的术后监测，以便评估或者再次干预患者的预后。因此，了解手术切缘阳性的危险因素及其与术后复发的关系有助于临床医生评估切缘对肾切除术后预后的影响，可用于改进治疗方案。

5 淋巴结清扫术对复发的影响

肾癌可以通过血液和淋巴途径远处转移，淋巴结清扫术(lymph node dissection，LND)能否改善局限性肾癌的预后目前尚未有定论[48]，但在局部晚期肾癌 (cT3～4NxM0) 中能提供更好的疗效和长期存活率[49]。Dell’Oglio等[50]对2010例局限性肾癌行PN(n=968)或 RN(n=1042)进行平均68个月的随访，36例(1.8%)发生淋巴结转移，肿瘤大小是淋巴结转移或侵犯的预测因素(P<0.001)，提示在有淋巴结侵犯或转移风险的前提下，肿瘤较大的患者仍然可能受益于LND。对于那些表现不利病理特征(高 Fuhrman 分级、肉瘤样变或肿瘤坏死)的患者，也可以考虑 LND[51]。Capitanio等[52]认为在T1～T2期、临床淋巴结阴性、无不良临床和病理特征的患者中，LND的作用有限，在减少疾病复发或提高生存率方面没有优势，即LND对局限性肾癌术后复发无明显的改善意义。Feuerstein等[53]分析LND在524例巨大肾肿瘤(直径>7 cm)中的作用，334例行LND，结果显示无论是否接受LND，两者5年无复发生存期(P=0.4)和总生存(P=0.3)差异无显著性，且LND不是复发(P=0.09)和生存(P=0.3)的预测因素。到目前为止，LND对局限性肾癌预后的益处仍然存在争议。这些研究表明LND联合肾切除术不会增加并发症或死亡率，但无法证明其延长生存期或无进展生存期的有效性。目前的研究表明LND对局限性肾癌的术后复发无显著意义，但需要更多的相关研究来支持这一论断。

6 总结与展望

肾切除术是一个复杂而精细的过程，对术后患者的生存质量和复发结局非常重要。对于临床医生而言，避免因治疗措施造成患者生存质量下降是选择手术方式要考虑的问题，然而临床上往往对这一问题不够重视。上述的这些问题对临床医生在治疗局限性肾癌手术方式的选择以及手术操作规范提供一定的帮助。此外，肾癌的术后复发和肿瘤的特异性有很大关系，尤其和病理、分期、分级密切相关，提示我们在选择手术方式的时候要考虑这些因素的影响。手术引起复发的危险因素可能不仅仅体现在上述的这些方面，更多的相关因素仍然需要大量的研究来总结验证。