鼠戊型肝炎病毒（HEV-C1）跨种间传播的潜在危害*

丛 超 赵婉秋 刘建昆 黄 芬*

（1）昆明理工大学医学院，昆明 650500；2）中国人民解放军联勤保障部队第九二零医院，昆明 650000）

戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）是急性肝炎的主要病原体。HEV每年造成约2 010万人感染，7万人死亡，已经成为严重危害人类健康的全球公共卫生问题［1］。HEV主要通过粪-口途径传播，可以通过饮用生牛奶、食用生猪肉等方式经动物传播感染人类［2-4］。HEV 是一种单股正链RNA病毒，属于戊型病毒肝炎科（Hepeviridae），正戊型肝炎病毒亚科（Orthohepevirus）。正戊型肝炎病毒亚科包含A、B、C、D四个属［5］，其中帕斯拉戊型肝炎病毒属（Orthohepevirus A，HEV-A）由4个主要基因型组成（基因1 和2 型感染人类，基因3和4 型可以在人和牛、羊、猪等多种动物间传播）［6-8］；罗卡戊型肝炎病毒属（Orthohepevirus C）由4 种基因型组成，HEV-C1型，即鼠戊型肝炎病毒（Rat HEV），主要感染啮齿类动物［9］。HEV-C2型分离自雪貂（Mustela putorius fur），HEV-pC3型与HEV-pC4 型分别分离自高山姬鼠（Apodemus chevrieri）和黑腹绒鼠 （Eothenomys melanogaster）［10］。2010年在德国农场的褐家鼠（Rattus norvegicus） 首次发现HEV-C1 型，其与HEV-A 同源性仅为55%～60%［11］。随后，在美国、印度尼西亚、越南、许多欧洲国家和中国香港地区的褐家鼠、家鼠（Rattus rattus）和黄胸鼠（Rattus tanezumi）中均有报道［12］。

近期，黄芬实验室在Journal of Hepatology发表了一篇题为“Rat Hepatitis E Virus is A Potential Zoonotic Pathogen to Humans”的文章，在褐家鼠（68 只）中检测到HEV（Orthohepevirus C）。该论文利用实时定量PCR 法对2020年在云南某村庄捕获的68 只褐家鼠进行HEV RNA 检测。结果表明，HEV （Orthohepevirus C） RNA 在褐家鼠的肝脏（13/68，19.1%）、脾脏（11/68，16.2%）、肾脏（7/68，10.3%）、肠（13/68， 19.1%）、子宫（5/31，16.1%）和睾丸（8/37，21.6%）中均有检出。对HEV（Orthohepevirus C）RNA 阳性的组织进一步利用免疫组化法检测发现，在肝脏、脾脏、肾脏、肠、子宫和睾丸中均能检测到HEV 衣壳蛋白（ORF2）抗原［13］。进化树分析结果显示，在云南地区褐家鼠中检测到的HEV（Orthohepevirus C）与中国深圳、香港地区，以及越南啮齿类动物中分离到的HEV 聚于一簇，说明云南地区褐家鼠中分离到的毒株属于HEV-C1，且与亚洲地区褐家鼠中分离到的HEV-C1具有较高的同源性（图1）。

Fig.1 Phylogenetic analysis of HEV-C1图1 HEV-C1进化分析

最初的研究认为，病毒具有严格的种属特异性，不会跨物种间传播。但最近的研究报道发现，HEV-C1 已经出现由啮齿类动物跨物种间传播感染人类的现象［11，14］。2018年，在中国香港1 例肝移植患者中发现了不明原因的转氨酶升高，经核酸检测发现，该患者为HEV-C1感染，这是全球首次报道HEV-C1感染人类。溯源分析表明，该患者的住所邻近垃圾场，与啮齿类动物接触风险较高，且感染者为肝移植患者，长期服用免疫抑制类药物，致免疫力低下，导致HEV-C1感染［11］。随后，在中国香港［15-16］地区和中非［17］、西班牙［14］陆续报道了HEV-C1 感染人类的病例。动物疾病模型也证实了非人灵长类（恒河猴和食蟹猴）对HEV-C1 易感［18］。猪源HEV可感染SD大鼠（Sprague-Dawley rats）［19］、蒙古沙土鼠 （Mongolian gerbils）［20-21］和BALB/c 小鼠等啮齿类动物，且BALB/c 小鼠对人源HEV、猪源HEV 和牛源HEV均易感［22］，这说明啮齿类动物可能是HEV跨种间传播的重要宿主，是导致人类和多种动物感染的重要传染源（图2）。

HEV-A 主要经消化道传播，食用生的或未煮熟的猪肉或牛奶，均会导致HEV-A感染［3-4］。在中国农村，尤其是西南边境地区，如云南，仍存在多种家畜混合养殖的现象，恶劣的卫生环境不可避免地导致啮齿类动物活动频繁，加剧了HEV 在不同物种间传播的风险，这可能与该地区人群和猪群中HEV 感染率较高有关［23-24］。更重要的是，进化树显示在云南农村褐家鼠中检测到的HEV-C1毒株与中国香港跨种间传播感染人的HEV-C1毒株具有较高的亲缘关系，暗示了云南地区分离的HEV-C1可能存在跨种间传播感染人类的风险。

Fig.2 The sketch of HEV cross-transmission between specieses图2 HEV跨种间传播模式图

在现有HEV-C1 感染人类的20 例病例报道中，6例为器官移植者，5例为肿瘤患者（表1）。HEV-C1感染人类的临床特征仍不清楚。约55%的患者表现为急性肝损伤，出现谷丙转氨酶（ALT）显著升高的临床症状。然而，在HEV-C1感染的恒河猴和食蟹猴模型中ALT并没有出现明显升高［18］。此外，这些HEV-C1感染的患者大多免疫低下或合并其他病毒感染，如乙型肝炎病毒（HBV）和人免疫缺陷病毒（HⅠV），患者感染后通常进展为慢性肝 炎（7/9， 77.8%）［16］或肝功能衰竭（1/3，33.33%）［14］，这说明HEV-C1 感染可能会加剧患者的肝脏损伤。因此，提高对HEV-C1的诊断和治疗至关重要。严重急性呼吸综合征（SARS）和新型冠状病毒肺炎（COVⅠD-19）的教训提醒人们，对人畜共患疾病应时刻保持警惕。农村传统的家畜混合饲养、较差的卫生环境为鼠类活动提供温床，势必加快HEV-C1在人类和动物间的传播。因此，应加强农村卫生管理，灭鼠除害，全面开展HEV-C1的流行病学调查，进一步评估HEV-C1感染人类的潜在威胁。

Table 1 The clinical profile of HEV-C1 infected 20 patients表1 HEV-C1感染的20例患者