芎芍胶囊治疗PCI 术后再狭窄的临床疗效和安全性的Meta 分析

许贵鹏,林宝虹,毛泽春,张 淼

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)包括经皮腔内冠状动脉成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)和冠状动脉内支架植入术,已成为治疗冠心病的有效方法。然而,PCI 术后的再狭窄一直是限制PCI 长期疗效的主要因素之一。近年来,研究表明,药物洗脱支架可以显著降低再狭窄率。然而,在“现实世界”环境中,PCI 术后病人的临床结果并不像我们预期的那么乐观[1]。冠心病病人在PCI 术后往往恢复较慢,部分原因是其复杂的冠状动脉病变、慢性并发症如糖尿病等,进而导致更频繁的心绞痛复发。因此,需要进一步加强对PCI 术后人群的综合干预。从病理过程来看,再狭窄属于中医理论中的“心脉梗阻”和“血瘀”范畴。正如本课题组早期的实验和临床研究表明,具有活血作用的中药制剂芎芍胶囊对抑制PCI 术后再狭窄具有有益的改善作用[2-3]。在这些结果的基础上,本课题组按照循证医学(EBM)的原则进行了一项系统评价分析,以进一步证明常规西药和芎芍胶囊联合治疗预防PCI 术后的有效性和安全性。本系统评价对冠心病PCI 术后病人多项结局指标进行定性定量分析,为冠心病病人PCI术后中西医联合治疗提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 研究类型 临床随机对照试验(RCT)。

1.2 研究对象 符合世界卫生组织(WHO)制定的冠心病诊断标准[4],中医辨证属血瘀型(包括气虚血瘀等复合证型)[5],有行PCI 介入手术治疗指征支架置入术成功的冠心病病人。性别、年龄及人种均不限。

1.3 干预措施 对照组使用临床常规的抗凝、降脂西药治疗或者常规西药联合安慰剂治疗;试验组在对照组基础上加用芎芍胶囊或者安慰剂治疗。

1.4 排除标准 ①PCI 术后移植血管病变;②严重左主干病变、严重心功能不全[射血分数(EF)＜35%]、严重瓣膜性心脏病、严重未控制的高血压;③胰岛素依赖型糖尿病,合并严重肝、肾、造血系统、神经系统等原发性疾病及精神病、恶性肿瘤;④妊娠或哺乳期妇女;⑤参加其他临床试验或拒绝签署知情同意书;⑥试验设计存在明显缺陷、错误、资料不详及未按规定用药;⑦药物不能耐受或过敏;⑧重复发表研究。

1.5 文献检索 计算机检索PubMed、Web of Science、EMbase、the Cochrane Library、中国知网(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据资源系统(WanFang Data)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)等数据库,检索时限为2001 年1 月1 日—2021 年12月31 日,中文检索策略为:“芎芍胶囊”OR “芎芍”AND “冠心病”OR “冠心病经皮冠状动脉介入治疗”OR “PCI 术后”OR “中西医”OR “中医药”,英文检索策略为"Xiongshao capsule"OR"Xiongshao"AND"coronary heart disease" OR"percutaneous coronary intervention" OR" PCI" OR" Chinese and western medicine" OR"traditional Chinese medicine",由2 名研究者进行独立检索完成并合议,如有异议,与第3 方讨论解决。

1.6 主要结局指标 ①心绞痛复发率:复发心绞痛的病人占该组总人数的百分率,根据心绞痛发作的部位、诱因、性质、持续时间、伴随症状、缓解方式、与劳累的关系等判断是否为心绞痛;②再狭窄发生率:冠状动脉造影示介入治疗术后残余狭窄＜50%,随访时冠状动脉造影示管腔直径狭窄≥50%;③终点事件发生率:各终点事件严重度排序从大到小依次为死亡、非致命性心肌梗死、冠状动脉搭桥手术、重复血管成形术,当病人发生1 个以上临床终点事件时选择最严重事件进行分析;④血瘀证积分:根据量表观察两种方案术前及术后随诊期间血瘀证积分的变化;⑤最小管腔直径:术前、术后即刻及术后随访时6 个月冠状动脉造影病变血管最小管腔直径变化;⑥狭窄程度:术前、术后即刻及术后随访时6 个月冠状动脉造影病变血管狭窄程度变化;⑦不良反应发生率:出现心律失常、粒细胞减少、胃痛、胃胀、恶心呕吐、食欲不振、头痛头晕、皮肤潮红及口干舌燥等不适症状。

1.7 统计学处理 使用RevMan 5.3 软件进行Meta分析,二分类变量用相对危险度(RR)作为测量指标,连续变量采用均方差(MD)作为测量指标,上述指标均给出95%置信区间(CI)。应用χ2检验分析研究结果间的异质性,若P＞0.1,I2＜50%,采用固定效应模型;若P≤0.1,I2≥50%,采用随机效应模型。如果异质性过大,进行敏感性分析,或仅进行描述性分析。漏斗图表示潜在的发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献筛选结果 最初检索获得129 篇文献,剔重后获得文献89 篇,通过阅读题目和摘要进行初筛,共剔除62 篇文献,得到27 篇文献进行复筛;复筛时认真阅读文献全文,剔除不符合文献20 篇,最终得到RCT 7 篇[6-12]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征 纳入7 篇文献涉及938例病人,其中,对照组464 例,试验组474 例。1 篇研究[11]未提供男女病人比例数据。对纳入研究中对照组和试验组病人的年龄、性别、病程等基本信息进行统计分析,差异无统计学意义(P＞0.05),基线可比。详见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 纳入研究的方法学质量评价 对所纳入的7 篇RCT 用Cochrane 评价手册[13]的风险偏倚评估工具进行方法学质量评价,内容包括:①随机序列的产生;②是否应用分配方案的隐藏;③是否存在测量偏倚;④是否存在实施偏倚;⑤是否存在随访偏倚,是否数据结果完整;⑥是否存在选择性报告偏倚;⑦是否描述了其他偏倚的来源。具体结果见图2、图3。

图2 偏倚风险总结图

图3 偏倚风险比例图

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 心绞痛复发率 有4 项研究[8-11]对心绞痛复发率进行了报道,异质性检验,P=0.40,I2=0%,说明异质性可接受,采用固定效应模型。结果显示:试验组与对照组心绞痛复发率比较,差异有统计学意义[RR=0.30,95%CI(0.23,0.40),P＜0.000 01],提示试验组在降低心绞痛复发率方面优于对照组。详见图4。

图4 两组心绞痛复发率比较的Meta 分析森林图

2.4.2 再狭窄发生率 6 项研究[6-8,10-12]对再狭窄发生率进行了报道,异质性检验,P=0.09,I2=48%,说明异质性可接受,采用固定效应模型。结果显示:试验组与对照组再狭窄发生率比较,差异有统计学意义[RR=0.56,95%CI(0.45,0.70),P＜0.000 01],提示试验组在降低再狭窄发生率方面优于对照组。详见图5。

图5 两组再狭窄发生率比较的Meta 分析森林图

2.4.3 终点事件发生率 4 项研究[8-11]报道了终点事件发生率,异质性检验,P=0.97,I2=0%,说明异质性可接受,采用固定效应模型。结果显示:试验组与对照组终点事件发生率比较,差异有统计学意义[RR=0.47,95%CI(0.33,0.67),P＜0.000 1],提示试验组在改善终点事件发生率方面优于对照组。详见图6。

图6 两组终点事件发生率比较的Meta 分析森林图

2.4.4 血瘀证积分 4 项研究[9-12]报道了血瘀证积分,经异质性检验,P=0.08,I2=55% ,说明异质性可接受,采用随机效应模型。结果显示:试验组与对照组血瘀证积分比较,差异有统计学意义[MD=-5.92,95%CI(-7.74,-4.10),P＜0.000 01],提示试验组在改善血瘀证积分方面优于对照组。详见图7。

图7 两组血瘀证积分比较的Meta 分析森林图

2.4.5 最小管腔直径 4 项研究[7-10]报道了PCI 治疗前后的最小管腔直径,异质性检验,P=0.22,I2=32%,说明异质性可接受,采用固定效应模型。结果显示:试验组与对照组最小管腔直径比较,差异有统计学意义[MD=0.47,95%CI(0.35,0.59),P＜0.000 01],提示试验组在改善最小管腔直径方面优于对照组。详见图8。

图8 两组最小管腔直径比较的Meta 分析森林图

2.4.6 狭窄程度 2 项研究[9-10]报道了治疗前后的狭窄程度,经异质性检验,P=0.31,I2=3%,说明异质性可接受,采用固定效应模型。结果显示:试验组与对照组狭窄程度比较,差异有统计学意义[MD=-13.71,95%CI(-18.09,-9.33),P＜0.000 01],提示试验组在改善狭窄程度方面优于对照组。详见图9。

图9 两组狭窄程度比较的Meta 分析森林图

2.4.7 不良反应发生率 2 项研究[8,10]报道了不良反应发生率,异质性检验,P=0.74,I2=0%,说明异质性较小,采用固定效应模型。结果显示:试验组与对照组不良反应发生率比较,差异无统计学意义[RR=1.55,95%CI(0.26,9.24),P＞0.05],提示试验组与对照组在诱发或改善病人不良反应发生方面无明显差异。详见图10。

图10 两组不良反应发生率比较的Meta 分析森林图

2.5 发表偏倚 对纳入研究数最多的再狭窄发生率进行漏斗图分析,结果显示,6 项研究对称性分布较差,说明有一定的发表偏倚存在。详见图11。

图11 再狭窄发生率漏斗图

2.6 敏感性分析 对使用随机效应模型的血瘀证积分进行敏感性分析,去除任何一项研究后,与未剔除之前的结果进行比较,Meta 分析结果均显示,两组差异有统计学意义(P＜0.05),统计学意义未改变,提示稳定性较好,表明结果较稳定可靠。

2.7 安全性分析 本研究纳入的7 篇RCT 中,有2篇[8,10]报道了试验中发生的不良反应:试验组有3 例(共236 例)出现了不良反应,如粒细胞减少等,发生率为1.27%,对照组2 例(共230 例)出现了消化道不良反应,如胃部不适、胃胀、胃痛等,发生率为0.86%,试验组和对照组病人血压、心率,血、尿和粪便常规检查以及肝肾功能与开始时测量结果比较,差异均无统计学意义,提示应用芎芍胶囊治疗冠心病PCI 术后具有一定的安全性。

3 讨 论

Gruntzig 在1977 年9 月进行了世界上第1 例PTCA,开启了介入心脏病学的重要时代。此后30 余年,PTCA 及随后发展起来的血管内支架植入术在世界范围内迅速普及,成为冠心病的主要有效疗法之一。尽管无需开胸即可实现冠状动脉血运重建,但再狭窄已成为限制PCI 长期疗效的主要因素,通常发生在PCI 术后6～9 个月。有研究统计,目前PCI 术后再狭窄率由PTCA 时代的30%～50%降低并维持在20%～35%的水平。近年来,药物洗脱支架的应用显著降低了高危病人的再狭窄率,为预防再狭窄做出了巨大贡献,但是否会增加远期血栓的发生率仍有争议[14-15]。此外,药物洗脱支架在实际应用中的再狭窄率仍需进一步求证更新。

PCI 术后再狭窄的机制与球囊扩张或支架植入引起的动脉血管壁损伤、随后的血小板黏附聚集、生长因子的释放、血管平滑肌细胞的迁移和增殖、细胞外基质的积聚以及内膜增生和血管重塑等因素有关。这一病理过程类似于中医学中的“心脉阻塞”和“血瘀证”。中医药在防治冠心病PCI 术后再狭窄方面的疗效逐渐受到认可的研究报道也越来越多,已有研究证实,再狭窄与血瘀证有一定的关系,浓缩血府逐瘀丸与再狭窄的发生有关,血府逐瘀方是经典活血方,能抑制再狭窄形成,减少PCI 术后复发性心绞痛,缓解血瘀症状;然而,血府逐瘀丸组和安慰剂组的再狭窄率差异无统计学意义,这可能与样本量较小有关[16-17]。川芎-赤芍药对是血府逐瘀汤的核心药对,为相须增效的代表性药对,是陈可冀院士治疗冠心病PCI 术后的常用药对,进一步将其简化为有效成分川芎醇和芍药苷,二者即组成芎芍胶囊。实验研究表明,芎芍胶囊能显著抑制动物冠状动脉损伤模型的内膜增生和血管重塑[18-19]。考虑到这些前期基础研究结果,本研究进一步对临床活血化瘀中药制剂芎芍胶囊治疗PCI 介入术后再狭窄的有效性和安全性进行评价,为芎芍胶囊治疗PCI 介入术后再狭窄提供循证医学依据。

本研究纳入对照组使用临床常规的抗凝、降脂西药治疗或者常规西药联合安慰剂治疗,试验组在对照组基础上加用芎芍胶囊的RCT,并对其进行系统评价。结局指标有心绞痛复发率、再狭窄发生率、终点事件发生率、血瘀证积分、最小管腔直径、狭窄程度、不良反应发生率。Meta 分析结果表明,与对照组相比,以芎芍胶囊联合常规西药治疗的试验组在心绞痛复发率、再狭窄发生率、终点事件发生率、血瘀证积分、最小管腔直径和狭窄程度方面均有明显改善,且差异有统计学意义(P＜0.05),不良反应方面两组差异无统计学意义(P＞0.05),说明在常规西药的基础上加用芎芍胶囊治疗效果更加稳定可靠,无不良反应增加,安全性较高。

早期的体内体外研究表明,芎芍胶囊可通过抑制球囊血管成形术后内膜增生而阻碍病理性血管重塑,证实芎芍胶囊是一种有效的口服抗再狭窄药物[18,20]。在迄今为止测试的不同种类的药物中,西罗莫司和紫杉醇这两种在涂层支架中显示出疗效的药物与芎芍胶囊具有相似的抗增殖作用。然而,这两种药物都通过不同的分子机制发挥作用。西罗莫司抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR),这是一种参与细胞外有丝分裂信号转导的酶,而紫杉醇能稳定微管并将细胞阻滞在细胞周期的M 期[21]。这些结果为确定芎芍胶囊分子靶点的进一步机制探索研究提供了有力的支持和科学依据。

4 小 结

随着介入治疗的普及,中西医结合对冠心病PCI治疗后病人的干预是否有益已越来越受到关注。本系统评价结果表明,芎芍胶囊联合常规西药治疗能明显减少冠心病病人PCI 术后心绞痛的复发,并在一定程度上抑制再狭窄的形成,具有广阔的应用前景。然而,这种联合治疗是否能改善PCI 术后病人的长期预后并降低临床终点事件的发生率仍需进一步证实。鉴于此,需要开展更多大样本、多中心、双盲、安慰剂对照、高质量的随机对照试验进一步加以验证。