预防性应用促胃肠动力药对重型颅脑损伤患者喂养不耐受发生的影响

房玉丽，何海燕，张 晶，彭晓玉，朱京慈

1.北部战区总医院护理部,沈阳 100011； 2.陆军军医大学大坪医院护理部，重庆 400042； 3.陆军军医大学大坪医院重症监护病房，重庆 400042； 4.陆军军医大学护理系，重庆 400038

重型颅脑损伤(severe traumatic brain injury，sTBI)患者伤后24～48h 开始给予肠内营养即实施早期肠内营养(enteral nutrition,EN)，被证实对患者的营养状况及预后的改善具有重要意义[1]。然而，EN实施期间sTBI患者常发生喂养不耐受(feeding intolerance，FI)，即无法耐受肠内营养而出现的系列相关症状与体征，如出现呕吐、便秘、腹泻、腹胀等症状，致使EN无法顺利实施，其主要原因为sTBI后胃肠动力不足所致[2]。为缓解sTBI后胃肠动力不足，促胃肠动力药的应用已成为临床上的常规治疗措施[3-4]。近年有学者开始关注预防性应用促胃肠动力药对FI发生的影响[5-6]，即在患者未出现FI症状前即予以用药。有研究表明[7- 8]重症患者在EN早期预防用促胃肠动力药可以增加EN耐受性、减少FI发生；但也有研究显示，预防用促胃肠动力药对耐受性的改善效果并不显著，可能还存在腹泻的风险[9-11]。为进一步探明预防性应用促胃肠动力药的效果，本研究回顾性分析2013年3月—2019年3月陆军军医大学大坪医院ICU收治的sTBI患者117例，以明确预防性应用促胃肠动力药对sTBI患者FI发生的影响，为临床合理应用促胃肠动力药提供依据。

临床资料

1 一般资料

纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)符合中国神经科学学会神经损伤与修复分会(2016)对sTBI的诊断标准[12]，有明确颅脑损伤史，且CT和(或)MRI检查确诊为颅脑损伤；(3)格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma scale,GCS)3～8分；(4)受伤前无其他脏器病变以及无营养、免疫、代谢相关疾病；(5)IC0U治疗期间通过鼻胃管行肠内营养支持。排除标准：(1)入住ICU前已经开始实施EN；(2)ICU治疗时间<5d和(或)非FI原因致EN时间<3d；(3)观察期间使用促胃肠动力药治疗FI；(4)合并腹部创伤和(或)已存在胃肠道症状；(5)孕、产妇。FI标准参考2012年欧洲危重病学会腹部问题协作组[13]相关定义，并结合临床实际情况判定：EN过程中发生便秘、腹泻、腹胀、胃潴留等胃肠道症状；临床原因致使EN暂停或减少使72h内无法达到20～25kcal/(kg·d)(1kcal=4.186kJ)的目标热量。本研究经陆军特色医学中心伦理委员会审批〔医研伦审(2019)第04号〕。

自EN日起至后连续5d作为观察期。收集一般资料，观察主要临床治疗、胃肠道症状。由2名研究人员对数据进行收集和录入。具体步骤：查阅病历首页获取患者资料，包括诊断、年龄、性别等一般信息；查阅医嘱信息，记录患者住院期间基础治疗措施、促胃肠动力药的应用方案(药物名称、剂量、频次等)；查阅重症监护系统收集的患者胃肠功能表现，包括：肠鸣音、每日大便次数、大便形状、胃残余量以及是否发生腹胀、呕吐；查阅检验系统收集EN当天化验的血液指标(白蛋白、降钙素原)。 本组收治sTBI患者117例，男性85例,女性32例；年龄32～62岁，平均49.0岁。观察期间患者尚未出现明显喂养不耐受临床表现时，根据是否预防性应用促胃肠动力药，分为预防组1(43例)和对照组1(74例)，预防组1预防性用促胃肠动力药，对照组1未用促胃肠动力药。促胃肠动力药包括枸橼酸莫沙必利分散片、多潘立酮片、新斯的明注射液、盐酸甲氧普胺注射液(胃复安注射液)、红霉素肠溶胶囊等临床常用促胃肠动力药。

2 基础治疗

依据患者情况给予吸氧、胃肠减压、抑酸、脱水、镇静镇痛、抗感染等神经外科常规治疗、护理措施。EN实施通过鼻胃管持续性匀速泵入。起始喂养速度为20mL/h，后依据患者的耐受情况进行调节，最高不超过100mL/h。EN制剂能量密度1～1.5kcal/mL。能量需求依据我国神经外科重症管理专家共识(2013)[14]要求，重症患者应激期采用20～25kcal/(kg·d)作为能量供应目标，在应激与代谢状态下稳定递增至目标能量30～35kcal/(kg·d)。当EN提供能量和蛋白质无法满足患者需求时，由肠外营养补充。

3 观察指标

主要观察指标为FI发生率，次要观察指标为便秘、腹泻、胃潴留、腹胀、呕吐等FI主要临床症状发生率，观察期排便情况。

4 统计学分析

结 果

采用1∶1倾向性评分匹配的方法,平衡组间基线资料差异，减少临床措施相关偏倚。首先根据医师选择EN时会考虑的患者相关因素作为纳入回归模型的变量，匹配因素包括患者年龄、性别、颅脑损伤程度、EN起始时间、EN当天肠鸣音、血液指标(白蛋白、降钙素原)，以及观察期主要影响患者胃肠功能临床措施(脱水剂、抑酸剂、灌肠剂、镇痛剂应用情况)。是否预防性应用促胃肠动力药为分组变量、匹配容差为0.05。最终完全匹配0、模糊匹配40，即成功匹配患者40对(80例，预防组2和对照组2，各40例)。

两组患者年龄、性别、GCS、肠鸣音、EN起始时间以及血液指标(白蛋白、降钙素原)，组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

预防组2：40例患者中，14例患者联合应用2种或2种以上药物，药物用法用量及使用人数情况。见表2。

预防组2 FI发生15例，对照组2 FI发生25例。预防组2中FI发生率较对照组2显著减少(P<0.05)。将便秘、腹泻、胃潴留、腹胀等胃肠道症状分别进行分析，预防组2发生便秘概率显著低于对照组2(P<0.05)，同时未增加腹泻的发生(P>0.05)，胃潴留、腹胀、呕吐、合并两种及以上症状的发生率组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

预防组2：40例患者中，单一用药26例，发生FI 9例；联合用药14例，发生FI 6例。单一用药与联合用药比较发现，FI发生率比较差异无统计学意义(P=0.608)。

对排便情况行进一步分析，5d内预防组2自主排便(患者无需依靠灌肠等辅助排便方法自行解出大便)天数及正常排便次数多于对照组2(P<0.05)。见表4。

表1 两组患者匹配前后基线资料比较

表2 预防应用促胃肠动力药情况

表3 两组患者发生FI情况比较[n(%)]

表4 两组患者排便情况比较

讨 论

sTBI患者由于创伤应激、救治措施等因素的影响，FI发生率40%～80%[15-16]。本研究中结果显示，EN早期预防性给予促胃肠动力药，FI发生率、便秘及自主排便情况较对照组均有显著改善。表明sTBI患者进行EN时，预防性应用促胃肠动力药物对于降低 FI 发生率具有重要意义。

胃肠动力障碍是sTBI患者发生FI的重要原因。有研究显示，颅脑损伤后6h机体即可发生胃肠动力障碍[17]。本研究资料分析结果表明，早期预防性给予促胃肠动力药的sTBI患者FI发生率显著低于对照组，说明早期应用促胃肠动力药可以通过预防或减轻sTBI患者的胃肠动力不足，进而降低FI以及相关症状的发生率。

便秘是FI常见临床表现之一，重症患者发生便秘不但可诱发腹胀、胃排空延迟，还与感染及病死率密切相关[18]。本研究显示，预防性应用促胃肠动力药的观察组便秘发生率10%，而未给予促胃肠动力药早期预防的对照组便秘发生率27%。颅脑损伤程度、部位以及治疗过程中镇痛剂等措施的应用，均可不同程度抑制胃肠动力引起粪便传输异常[19-20]。如若伤及排便中枢，可致排便反射弧受损，直肠因无法感受完整神经冲动而对粪便推进力不足[21]。可见改善患者胃肠动力，尤其是结、直肠部分是促进排便的关键。目前临床上常用的促胃肠动力药的作用于消化道的部位并不完全相同,如新斯的明主要作用于大肠，通过诱导平滑肌收缩，致肠壁胆碱能活性增加，刺激结、直肠运动[22- 23],而红霉素、胃复安、多潘立酮、莫沙必利主要改善上消化道动力[24]，可促进食糜研磨、移动，刺激胃结肠反射[25]。本研究结果显示,这些促动力药均能减少sTBI患者便秘发生。此外,在本研究中新斯的明的用法均采取的是足三里穴位的方式，有文献报道该方式在改善胃肠功能方面较肌注效果更好[26]。既往也有研究发现，促胃肠动力药联合应用可致重症EN患者发生腹泻[27-28]。在本研究预防组2中虽35%的患者采用了联合用药方案，但腹泻的发生率组间比较差异无统计学意义。分析原因，一方面可能与损伤早期患者即存在胃肠动力受损，且以肠道排空速率的减慢为主要表现[29]；另一方面，预防组2应用的促胃肠动力药以莫沙必利为主，其相对胃复安等不良反应程度较轻[30]。

本研究结果显示，预防用促胃肠动力药并未显著改善sTBI患者胃潴留、呕吐、腹胀以及合并2种及以上症状的发生。分析原因可能与sTBI患者胃肠损伤机制复杂有关。颅脑损伤后胃肠动力障碍主要体现在食管下括约肌压力降低[31]，胃电解律紊乱、蠕动无效[32]，小肠收缩活性减弱[33]等多个方面。本研究涉及药物大多作用于上消化道，对于十二指肠以下的小肠部分促动力作用相对较弱，而食糜在小肠内传输受阻亦可引发胃排空延迟[34]；同时，sTBI患者小肠吸收功能受损[35]，EN制剂中的脂肪存在不能被完全吸收的可能。未消化的脂肪聚集回肠，激活“回肠制动”机制[36]，进一步延缓胃排空。胃排空延迟是引发胃潴留、呕吐等临床症状的主要原因[37]，与促胃肠动力药使用途径、时机有关。预防组2所用的莫沙必利、多潘立酮、红霉素肠溶胶囊均通过消化道吸收，卢年芳等[38]指出在已有胃排空障碍的患者，胃管内注药时其吸收与利用会受到影响；因为快速耐受的原因，长时间应用其促动效果减弱。所以胃复安等药物在EN期间通常采取5～7d短期用药[39],而FI通常发生在EN起始后的3d左右[40]。应用过早或过晚均可能影响其效果。提示促胃肠动力药需结合患者的病程及胃肠动力损伤特性应用，才可能产生更好的效果。可能与样本量较小有关，目前临床上对于预防性应用促动力药还处于探索阶段，样本有限，同时胃潴留、腹胀、呕吐的发生率相对较低。因此，还有待于扩大样本量予以进一步验证。

从本研究促胃肠动力药使用情况可以看出，目前临床对促胃肠动力药的预防性应用种类、方案较多。预防组2中40例患者应用了胃复安、莫沙必利等5种促胃肠动力药；莫沙必利联合新斯的明、胃复安联合多潘立酮等多种联合方案。存在这种现象的原因可能为目前暂没有相关营养指南对EN患者预防性应用促胃肠动力药的方法、类别给予指导、建议，继而导致医师在用药决策上可能存在主观倾向。结果还显示联合用药未较单一用药减少FI的发生。这可能与临床联合用药方案多以及个别药物未能有效搭配有关。张凤等[41]提出胃复安、多潘立酮均为多巴胺受体拮抗剂，配伍处方属重复用药。不同作用原理的促胃肠动力药进行组合才能起到更好的效果[28]。探寻有效、安全且易被临床采纳、接受的用药方案，提高全面的预防作用及效果仍任重而道远。

综上，预防性应用促胃肠动力药可以有效降低sTBI患者EN期间FI发生率以及便秘的发生。由于目前临床上并没有广泛采用预防性应用促动力药的措施以预防和减少FI的发生，故本研究患者纳入的例数较少，因此，还有待通过前瞻性临床随机对照试验进行研究,进一步验证促胃肠动力药预防FI的效果、不同药物之间是否存在效果差异及探究相关机制，以便于更好地改善sTBI患者肠内营养耐受性。

作者贡献声明：房玉丽：选题设计、资料收集、论文撰写、统计分析；何海燕：研究指导、论文修改；张晶：病例资料收集、整理；彭晓玉：资料收集、统计分析；朱京慈：研究思路与设计、论文审核及修改