fMRI对可能血管源性脑白质高信号与认知功能障碍关系的研究进展

孟繁华，杨英，王猛，金光暐*

1.华北理工大学，河北 唐山 063210；2.应急总医院影像科，北京 100028；*通信作者 金光暐 guangweijin@sina.com

可能血管源性脑白质高信号（white matter hyperintensities of presumed vascular origin，WMH）是脑小血管病的影像标志物之一，也是中老年人脑部常见的影像表现[1]。WMH的患病率为39%～100%，其与认知能力下降、痴呆、抑郁、卒中、步态障碍以及泌尿系统疾病等相关[2]。既往研究表明WMH可增加认知功能障碍和痴呆的风险[3]。随着MRI技术的发展，目前已能够应用多模态MRI探索WMH患者认知功能障碍的发病机制，并可在常规MRI之前做出早期诊断，但WMH与认知功能障碍的关系、WMH导致认知障碍的发病机制仍不清楚。本文对WMH与认知功能障碍的关系进行综述。

1 WMH 的定义及可能的发病机制

2013年，国际神经影像学血管性改变报告标准推荐使用WMH一词，明确WMH的定义为：双侧大脑白质内点、片、融合状或对称分布的T2WI、T2-液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）上高信号，T1WI呈等或低信号（不如脑脊液信号低）。但皮质下灰质和脑干的病灶不应归为WMH，可用皮质下高信号作为替代的集合术语[1]。

WMH的发病机制复杂且有多因素参与，病理表现有脱髓鞘、少突胶质细胞凋亡、轴突损伤[4]以及胶质增生[5]。诸多后天危险因素（如年龄、高血压等）与某些先天危险因素（如载脂蛋白E基因）会造成WMH的易感性，并相互作用引起相关动脉与静脉疾病。其中脑小动脉管腔狭窄、动脉壁硬化以及内皮功能障碍等病变会导致弥漫性脑血流自动调节障碍。另一方面，静脉缺血、脑室周围小静脉胶原沉积症、颈静脉反流和脉搏波脑病等静脉胶原病引起静脉回流受限，最后导致静脉高压。弥漫性脑血流自动调节障碍与静脉结缔组织疾病均可导致白质的低灌注以及血-脑屏障损伤。低灌注引起白质缺血、血-脑屏障损伤引起一些血浆成分漏入脑实质，继而产生炎症和细胞凋亡等，从而导致脱髓鞘、少突胶质细胞凋亡、轴突损伤以及胶质增生，可能最终导致WMH[4-5]。

2 WMH 与认知功能障碍

WMH增加了认知功能障碍的风险，其相关的认知障碍的性质和严重程度取决于病变的体积、位置以及患者的认知储备[2,6]。有研究表明WMH导致认知功能障碍和全因性痴呆风险升高14%[3]；WMH还增加了25%的阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）风险和73%的血管性痴呆（vascular dementia，VaD）风险。

2.1 WMH体积与认知功能障碍 WMH病变体积与认知障碍有关，体积越大，认知功能下降越显著[3]。Heng等[7]研究表明融合性WMH患者的年度简易智力状态检查评分下降更明显，并且融合性WMH的轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者更容易发展为AD。Dadar等[8]也发现在MCI人群中，转化为AD的所有部位WMH体积均显著增加。WMH总体积与认知障碍关系的研究结果并不统一，部分学者认为WMH总体积与执行功能、记忆和运动速度表现之间呈负相关[2,9-10]，而Melazzini等[11]认为WMH总体积和认知能力之间并没有关联。上述结果表明，WMH病变体积与认知障碍密切相关，WMH总体积与认知障碍的关系还有待进一步研究。

2.2 不同部位的WMH与认知功能障碍 WMH的部位与特定的认知功能障碍有关，具有空间特异性[3]。脑室周围WMH（periventricular WMH，PVWMH）与认知功能障碍的相关性比深部WMH（deep WMH，DWMH）更强，PVWMH与各种类型认知功能障碍有关，以执行和处理速度为著，DWMH与运动速度表现呈负相关[3,10-11]，可能的机制是PVWMH破坏白质的远距离连接，导致多个领域的认知能力下降；而DWMH主要破坏短连接，从而损害特定大脑区域支持的认知能力[12]。相关研究表明，额叶脑室附近的WMH主要影响执行功能，后角附近顶叶至颞叶WMH主要影响遗忘记忆[10]。Kaskikallio等[13]的研究发现，顶枕区与处理速度和言语记忆障碍有关；颞叶的WMH与处理速度损害有关；颞叶存在WMH的MCI和AD患者处理速度下降更显著。上述结果表明，相对于DWMH，PVWMH与认知功能障碍更加密切，不同脑叶的WMH与不同的认知功能障碍相关。

2.3 WMH的进展与认知功能障碍 有研究显示随着时间的推移WMH的体积或严重程度不断增加[2]。在一项研究中[2]，39%的受试者在3.4年内WMH体积增加；在俄勒冈州的脑衰老研究中，84%的患者在9.1年内出现WMH进展。以上纵向研究表明，WMH的年增长率为4.4%～37.2%[2]。Dadar等[8]的研究表明，MCI患者转化为AD时，皮质旁WMH的T1WI低信号显著降低，并且其他区域的T1WI低信号强度随着年龄增长而显著降低。WMH体积增加可导致认知功能加速下降[5]。在一项基于人群的大规模纵向MRI研究中，全脑WMH体积增加与认知功能加速下降显著相关，全脑WMH每增加一个标准差的体积，认知功能年平均下降约2倍[9]。

此外，部分纵向研究中也报道了WMH减少的情况[14]。Kim等[15]发现在3年期间87例皮质下血管性认知功能障碍患者中，70例出现WMH进展，17例出现WMH消退；两组认知功能均出现下降，并且在语言、视觉空间功能、记忆和执行功能以及一般认知功能的下降率并无差异，这可能是由于该研究的患者在基线检查时有严重的WMH负担，尽管WMH消退组显示WMH总量总体上减少，但严重的WMH可能已经导致网络连接中断，并且随着时间持续进展，导致认知功能显著下降。

上述结果表明，WMH的进展是非线性的，可随着时间的推移而加速，也可因某些原因减少或中断进展[15]，并且WMH进展可导致认知能力加速下降。

3 功能MRI 在WMH 与认知功能障碍关系中的应用

3.1 三维动脉自旋标记（3D-arterial spin labeling，3DASL） 脑灌注在整个生命周期中均会下降，并且在部分年龄相关神经病变的早期阶段会发生改变[16]。3D-ASL可无创量化脑血流量，并且具有良好的可信度和重复性[17]。Staffaroni等[16]研究表明，全脑血流量下降与处理速度下降有关，更好的基线灌注与更好的执行功能相关。与无WMH患者相比，患有WMH的MCI患者额叶、顶叶、内侧颞叶及壳核的局部脑血流减少[18]，且脑血流量降低与WMH体积相关[19]。在AD患者中，较大体积的WMH与较低的全脑和皮质脑血流量相关[19]。在AD患者和无AD者的对照组中[20]，AD组全脑及不同部位的脑血流量均明显减少，并且全脑、PVWMH和DWMH的脑血流量与蒙特利尔认知评估量表得分呈正相关。

脑白质改变不仅存在于WMH中，而且存在于WMH周围表观正常的白质（normal appearing white matter，NAWM）中，随着时间的推移，NAWM的异常变化先于WMH的进展，NAWM结构完整性和灌注降低，使WMH进展风险增加，称为WMH半暗带[21]。Promjunyakul等[22]比较WMH结构半暗带和脑血流量的半暗带，对志愿者进行FLAIR、脉冲动脉自旋标记和扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）。DTI参数的变化延伸至WMH周围2～9 mm，而脑血流量变化延伸至13～14 mm；这表明无论有或无微结构变化的WMH组织中，脑血流量半暗带可能比结构半暗带更广泛。

第二，对华外交和提升本国影响力的重要政策杠杆。日本、印度等国家并非南海当事国，也无类似中美“修昔底德陷阱”式的结构性矛盾，但随着中国国力的持续快速上升，事实上已经在改变着东亚地区的国际格局，相关国家除了考虑南海作为至关重要的关系经济命脉的国际航海通道这一特征外，还进一步将南海争端视为拓展本国地缘政治影响力和对华外交的重要筹码。

上述结果表明，WMH的严重程度与脑血流量呈负相关，可能有助于WMH的早期诊断与预测，并且为探索WMH以及WMH患者认知障碍的发病机制提供了重要的启示。

3.2 DTI DTI广泛用于评估白质的微观结构完整性，常用的DTI 参数包括各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、平均扩散系数（mean diffusivity，MD）、轴向扩散率和径向扩散率等。认知功能与DTI检测到的白质完整性密切相关，通常认为较低的FA和较高的MD反映白质微观结构完整性较差[22-24]。WMH患者的认知功能障碍与多种白质纤维的微观结构破坏有关，可能由皮质-皮质下通路破坏引起[23-24]。Yuan等[23]的研究表明，与NAWM组和对照组相比，WMH组的FA显著降低，MD显著增加；NAWM组脑室周围白质和胼胝体的MD显著高于对照组，提示神经纤维束破坏。Chen等[21]发现在WMH患者中双侧丘脑前辐射、左侧额枕下束、右侧额枕下纵束和右侧额枕上纵束在这几种纤维束的MD与记忆功能呈负相关，而右侧额枕下束的前部分和右侧额枕下纵束的后部分和中间部分与简易智力状态检查评分和情景记忆呈显著负相关。

上述结果表明，WMH的发病机制可能与白质微观结构完整性有关。WMH患者认知障碍的原因可能是由于皮质-皮质下通路的“中断”。

3.3 磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS） MRS 是无创评价脑组织代谢变化的MRI 技术，目前使用最为广泛的是1H-MRS，其主要代谢产物为N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱复合物（Cho）、肌酸（Cr）、磷酸肌酸等[25]。WMH 患者的认知功能可能与神经代谢物水平相关[26]。Gasparovic 等[27]研究显示，在血管性认知障碍患者中，Cr 与执行功能、记忆力、注意力和整体认知分数显著相关，而NAA 与执行功能和整体认知分数显著相关，并且在WMH 与NAWM 患者中均出现代谢浓度的变化。在WMH 患者中，神经代谢物水平评估可提供有关血管性认知障碍患者认知功能的额外信息，这些信息可能无法通过测量WMH 体积获得。与FLAIR MRI 测量的WMH体积相比，通过1H-MRS 测量白质的NAA 和Cr 提供的信息与VCI 患者的认知状态更直接相关[28]。此外，Xing 等[26]研究表明，1H-MRS 中的NAA/Cr 和Cho/Cr比值可用作诊断早期WMH 和评价WMH 患者认知功能障碍的指标。上述结果表明，MRS 有助于WMH与认知功能障碍的早期诊断，并且有助于理解WMH的发病机制。

3.4 静息状态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI） rs-fMRI是指在静息状态下，依赖脑组织血氧水平改变产生的磁共振信号反映脑区活动的磁功能成像，目前已广泛应用于多种疾病诊断及大脑的功能研究[25]。rs-fMRI信号的低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）可用于检测生理状态下的自发脑活动，目前已用于WMH与认知障碍的研究[29-30]。WMH患者所表现的认知障碍可能与rs-fMRI信号的不同振幅波动有关[29]。Wang等[31]发现ALFF的广泛差异主要存在于后扣带回（posterior cingulate cortex，PCC）、楔前叶后部和右侧颞下回。与WMH-VaD组和对照组相比，WMH-VaMCI组在右侧颞下回的ALFF值显著增加，并且ALFF的改变与执行功能得分呈正相关；与对照组相比，WMH-VaD患者的颞区PCC中的ALFF值显著降低、左侧楔前叶（precuneus，PCu）的ALFF值显著升高。Li等[29]研究表明，与正常对照组相比，无认知障碍WMH组在右侧枕下回、PCu、右侧额上回和右侧枕上回中的ALFF显著增加。而与无认知障碍WMH组相比，认知障碍WMH组在右侧枕下回、右侧枕上回和左侧颞中回、PCu的ALFF值显著降低。

WMH患者的认知功能障碍可能与功能连接性（functional connectivity，FC）异常相关[32-33]。Zhu等[33]研究发现，WMH-MCI患者皮质下核团和认知网络的皮质中枢区域FC减少，以扣带回皮质为著。Wang等[32]研究也表明，与对照组相比，MCI组显示PCu种子与双侧外侧颞叶皮质、内侧前额叶皮质、PCC皮质和顶叶之间的FC降低。MCI组的WMH体积和默认网路（default mode network，DMN）功能连接之间存在显著的区域相关性。与认知健康的老年人相比，MCI患者的DMN功能连接降低，其程度与WMH体积存在区域差异，表明WMH可能在认知障碍患者中DMN的破坏起关键作用。

以上发现表明rs-fMRI技术可以通过检测自发的脑神经活动和FC探索WMH患者的认知功能障碍，可能有助于理解WMH患者发生认知障碍的机制。

总之，WMH与认知功能障碍关系密切，认知功能障碍与WMH的位置、大小和进展相关；另外，T1WI低信号似乎比非T1WI低信号的WMH损伤更重，与认知功能障碍关系更密切。应用功能磁共振对WMH与认知功能障碍的研究可能有助于找到WMH患者认知功能障碍早期诊断的标志物，并能进一步理解WMH及认知功能障碍的发病机制。WMH的普遍性以及与认知功能障碍的相关性，还需要进行一步行大样本研究及纵向深入研究。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突