浅析美国实验室研发试剂监管模式

【作 者】 韩昭昭，赵阳，吕允凤，董劲春，邓刚

1 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100081

2 国家药品监督管理局，北京市，100037

0 引言

新修订的《医疗器械监督管理条例》第五十三条明确规定“对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，可以自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用。具体管理办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生主管部门制定”。此条款的出现在行业内引起了广泛关注。在新修订的《医疗器械监督管理条例》的范围和框架下，须建立适合我国国情的监管策略和实施方案。本研究介绍了美国实验室研发试剂（laboratory developed tests,LDTs）的监管历程及目前法规监管框架草案，探讨了实验室研发试剂监管的相关思路。

1 LDTs的定义和意义

LDTs是一类较为特殊的体外诊断试剂（in vitrodiagnostic devices,IVDs），美国临床病理学会（American Society for Clinical Pathologists,ASCP）将其定义为临床实验室自行研发、验证和使用的检测项目，此类项目仅在研发实验室内部使用，LDTs不需要通过美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration,FDA）的批准，不可作为商品出售给其他实验室、医院及个人[1]。

LDTs对临床实验室的发展有着非常重要的意义。某些临床急需的检测，比如突发传染性疾病出现伊始，在市场上往往还没有经过FDA批准的商品化的试剂和方法，此时一些医学中心、临床实验室可以根据实际需要，自主研发检测试剂和采取措施来应对突发状况。比如在2016年寨卡病毒暴发期间，由于孕妇感染寨卡病毒会影响胎儿的发育，有些具有病毒流行区域旅游史的孕妇，希望通过检测了解自己是否感染病毒。当时美国还没有经过FDA批准的商品化寨卡病毒检测试剂盒，一些医学中心自主研发的LDTs寨卡病毒核酸检测试剂及时解决了她们急切担忧的问题。

2 美国LDTs的历史沿革

从临床实验室出现伊始，LDTs这种实验室自主研发的检测试剂就开始得到应用。起初的LDTs被称为“自制”或“内部”检测试剂，它们或与FDA批准试剂相似、或为满足罕见病诊断用途而被研制，具有用量少、影响面窄、方法稳定可控的共同特点，此外LDTs的操作或结果解释大多依赖医生或专业技术人员完成。

1976年美国国会颁布《医疗器械修正案》，与《联邦食品、药品和化妆品法案》（Federal Food，Drug and Cosnetic Act,FD&C）（简称FD&C法案）共同建立了临床实验室的综合监管体系。1988年修订形成了美国《临床实验室改进法案修正案》（Clinical Laboratory Improvement Amendments,CLIA）（简称CLIA'88），其中包含了一系列适用于全美临床检验实验室的标准要求，其规定LDTs主要由美国联邦医疗保险和医疗救助服务中心（The Centers for Medicare&Medicaid Services,CMS）依据CLIA'88进行管理。CMS对临床实验室从事LDTs的实验室人员、质量控制和能力验证方面有严格的标准和约束。自此LDTs被定义为由获得CLIA认证的实验室自行研发、生产并进行性能评估，且仅可在该实验室使用的特殊IVDs。

值得注意的是，CLIA的要求与FD&C法案的要求不同。CLIA主要关注实验室的测试过程，即以准确可靠的方式执行实验室测试的能力，在检测产品上市之前不会评估产品的分析性能和临床性能。1976年以来，FDA一直使用其执法自由裁量权，并未针对LDTs强制实施FD&C法案和FDA规范条款。

近些年，随着科学技术的快速发展，许多LDTs的检测项目、实验室商业模式和行业规模等均与1976年发生了较大的变化，许多采用高新技术、高风险、复杂且应用广泛的检测试剂也发展成为LDTs，比如针对肿瘤患者的各种基于二代测序技术的多基因检测盘。目前，美国拥有众多临床实验室，每天提供种类繁多的LDTs检测。LDTs市场主要集中在传染病、肿瘤学、人类基因检测这些领域。经查询，纽约州数据库获批开展的LDTs检测目前有9 654条记录。

LDTs检测给出的错误结果和对检测结果的错误解读都将导致错误的临床决策，给患者带来巨大的风险。FDA认识到目前LDTs存在的风险，借鉴IVDs依据产品应用风险的分类管理模式，结合美国联邦法规要求和LDTs的自由裁量权，2014年发布了《LDTs法规监管框架草案》和《LDTs FDA告知与医疗器械报告》（medical device reporting requirements,MDR）草案，计划依据产品的风险等级对此类产品逐步实施法规监管[2-3]。

3 美国LDTs监管框架草案简介

3.1 主要因素

FDA的LDTs监管框架草案的主要要素为：

（1）实验室生产的IVDs应告知FDA或进行注册批准。

（2）提交LDTs的MDR（例如不良事件报告）。

（3）对于低风险Ⅰ类LDTs（例如甘油三酯检测试剂）、传统LDTs（例如血细胞形态检查用的瑞氏-吉姆萨染色）、用于罕见疾病诊断的LDTs和无已上市同类产品的LDTs，结合产品上市前审查要求，继续实施自由裁量权。

（4）对于高风险Ⅲ类LDTs〔例如雌激素受体检测试剂（免疫组织化学法）〕和中等风险Ⅱ类LDTs，采取按风险程度逐步执行上市前审查的监管。

（5）可通过临床文献证明产品的临床有效性。

（6）中等风险Ⅱ类LDTs推动第三方审核。

（7）对高风险Ⅲ类和中等风险Ⅱ类LDTs逐步执行质量管理体系要求。

3.2 特殊情况

对以下两类IVDs延续实行自由裁量权的执法方式，不采取强制执行注册上市、不良事件报告、上市前监管或质量管理体系的要求，具体包括：

（1）仅用于法医（执法）用途的LDTs。

（2）在经过CLIA认证的高度复杂的组织相容性实验室使用，用于器官、干细胞或组织移植的LDTs。具体用途包括：高分辨率的等位基因分型、抗体筛选和监测、交叉配型试验。

3.3 其他IVDs的监管措施

（1）医疗器械报告要求。

对于生产、准备、宣传、组合、组装或加工LDTs的实验室，FDA将继续实施自由裁量权的执法，但要求实验室告知FDA提供LDTs的基本信息，同时要求制造商按照MDR规定提交医疗器械报告。每个LDT只需要告知一次，但当产品发生重要改变时，需要另外告知。FDA计划将通知信息公众化，认为这些通知信息将对利益相关者（包括同行业、患者和医生）有所帮助。

（2）上市前审查要求。

FDA计划按风险程度逐步实施上市前审查要求。FDA优先关注风险最高的检测试剂，之后将逐步展开对其他风险等级稍低的试剂的上市前审查工作。具体包括：

第一，对于用于罕见疾病诊断的LDTs和传统LDTs继续实施自由裁量权执法。研究者可根据以下两项判断LDTs是否为传统LDTs：①检测试剂是否只含有一种FDA批准上市的组分；②检测是否由有资质的实验室专业人员开展并且不与自动化仪器或软件配合使用。对于尚无同类产品经FDA批准上市的LDTs，FDA继续实施自由裁量权执法。FDA对用于未预期可见的紧急医疗需要的LDTs继续执行自由裁量权，直到有同类产品经FDA批准上市为止。也就是说，如果有同类产品在FDA获批了，这类LDTs须开展上市前审查。

第二，用于伴随诊断的IVDs和其他Ⅲ类LDTs，根据是否已经通过FDA批准上市，逐步开展上市前审查。对于全新预期用途的LDTs，将其定为Ⅲ类，待批准后再降为合适的风险类别。

第三，在Ⅲ类LDTs上市前审查完成后，开展Ⅱ类LDTs的上市前审查。FDA预计LDTs监管框架草案正式发布后5年内逐步完成Ⅲ类LDTs的上市前审查，正式发布后9年内完成Ⅱ类LDTs的审查。FDA将通过与实验室协会、医疗专业协会和其他利益相关者共同讨论来确定LDTs的临床有效性是否可通过文献证实，预期部分LDTs的临床试验数据可通过临床文献代替额外的临床试验研究来证明临床有效性；对于性能部分，FDA仍要求通过研究试验证实产品的性能（如分析评估性能）。对于Ⅲ类LDTs，FDA开展上市前审查（premarket approval,PMA）；对于Ⅱ类LDTs，将由第三方机构审核510(k)文件；第三方机构应是有实验室经验且符合FDA要求的适当的机构。

第四，FDA根据质量管理体系的要求继续实施自由裁量权执法，直到LDTs生产商提交了PMA或510(k)文件。生产和使用LDTs的临床实验室对质量管理体系负有相应责任，应保证质量管理体系无论在提交PMA资料或医疗器械批准上市之前都应符合美国联邦法规的最低要求。

4 美国LDTs监管动态

2014年FDA发布LDTs法规监管框架草案后，收到了相关学术团体和专业人员、生物科技公司等多方意见反馈，目前仍未形成最终方案。FDA于2017年1月在官网上公开了其对于反馈意见的相关考虑[4]，包括LDTs的监管主体、品种、过渡期和上市前审批策略等。该讨论稿再次强调FDA将依据LDTs产品的风险进行监管，即首先关注“新的”“显著改变的”中高风险产品，并继续豁免使用多年且无不良事件、不会对公共卫生有重大危害的LDTs。

虽然截至目前FDA没有正式出台明确的LDTs监管文件，但在特定行业领域，FDA已经开始对LDTs进行监管。2013年10月，FDA向开展直接面对客户检测（direct-to-consumer tests,DTC）的基因检测公司23andMe○R公司发出警告信，命令其暂停其个人基因组检测服务，直至获得FDA许可。之后FDA陆续在2015年至2018年批准多个该公司用于评估疾病风险的基因检测项目。除此之外，近两年FDA批准了如Foundation One CDX等多个仅可在单一机构使用的伴随诊断试剂。

5 LDTs监管探索

LDTs过度的监管会阻碍临床诊断技术的创新和发展，但过于宽松的监管又会造成检测技术的滥用和医疗资源的浪费，且未经充分验证的LDTs所给出的假阴性或假阳性结果，将可能造成临床使用过程中的漏诊、误诊或治疗不当。

LDTs在美国有比较长的发展历史，随着LDTs项目及风险的变化，监管体系仍在不断地尝试调整。从整体来看，FDA对LDTs的监管是一个依据项目风险高低，分层级、分步骤监管的路径。

新版《医疗器械监督管理条例》为我国实验室自行研制试剂的规范发展奠定了基础、提供了契机，但鉴于诊断试剂的复杂性和多样性，对实验室自行研制试剂的监管需要充分考虑临床效益和安全风险。我国可借鉴相关国际监管模式，结合《医疗器械监督管理条例》，依据实验室自行研发试剂是否在检验原理、预期用途等方面区别于已上市产品，是否可有效补充已上市产品无法满足临床需求等方面，在确定实验室自行研制试剂的适用范围后，可在有资质的卫生医疗机构开展相关活动。开展实验室自行研制试剂的卫生医疗机构，应考虑建立相适应的质量管理体系，并上报试剂的使用情况。实验室自行研发试剂的审批建议依据项目的风险等级制订合理的条件要求，如分析性能评估和临床评价的要求等。在实验室自行研发试剂使用期间，如有同类产品已批准上市，此时可考虑此试剂在一定时间段内退出，不再作为实验室自行研发试剂监管。笔者通过对美国的LDTs发展与监管模式的介绍，希望为我国相关的监管部门监管政策提供参考。