红花逍遥片联合反加疗法对子宫内膜异位症患者术后的影响研究

杨 丽 葛莉萍 葛春梅 王俊平

周口妇产医院妇产科，河南省周口市 466000

子宫内膜异位症(EMT)是由子宫内膜细胞在子宫内膜之外位置定植而引发的一种以痛经、盆腔痛、月经异常、不孕为主要临床表现的常见妇科病。通过外科手术可有效切除病灶，但中重度患者术后出现病灶残留风险较高，如不通过药物促使残留病灶萎缩，患者术后复发风险较高[1]。以亮丙瑞林为代表的促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)可促进内膜细胞凋亡，是目前用于防止EMT患者术后复发的主要手段。但既往研究显示单一GnRH-a类药物长期应用易引发各种围绝经期症状，而在术后应用GnRH-a类药物基础上反向添加激素类药物可有效降低相关不良反应发生风险，但药物相关不良反应仍无法避免[2]。中药具有作用靶点多、安全性高的优势，其在多种妇科疾病治疗中发挥了重要作用。红花逍遥片具有理气活血的功效，是妇科常用药物，但其是否会对EMT患者术后恢复及降低术后复发风险产生影响尚不明确。鉴于此，本文探讨红花逍遥片联合反加疗法对EMT患者术后卵巢功能、细胞因子、围绝经期症状以及术后复发的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 使用随机数表法将2018年6月—2020年8月在我院行外科手术治疗的96例EMT患者分为对照组(n=48)和观察组(n=48)。对照组年龄25～38岁，平均年龄(31.67±3.78)岁；病程8～17个月，平均病程(12.64±2.39)个月；月经周期25～39d，平均周期(32.06±3.45)d。观察组年龄24～39岁，平均年龄(31.75±3.71)岁；病程6～18个月，平均病程(12.71±2.26)个月；月经周期26～39d，平均周期(32.12±3.39)d。两组基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已获得我院伦理委员会批准。

1.2 入选条件 (1)纳入标准：①符合《子宫内膜异位症的诊治指南》[3]中的相关诊断标准；②均行腹腔镜手术，要求保留生育功能，且不存在其他影响生育功能的疾病；③美国生育学会的修正子宫内膜异位症分期法(r-AFS)分期为Ⅲ、Ⅳ期；④入组前3个月内未接受过相关激素治疗；⑤签署知情同意书。(2)排除标准：①重要脏器功能不全；②伴有其他生殖系统疾病；③妊娠期、哺乳期女性；④精神障碍；⑤恶性肿瘤；⑥过敏性体质。

1.3 方法 对照组于术后月经来潮第1天给予注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球(北京博恩特药业有限公司，国药准字H20093809)3.75mg/次，每4周给药1次。醋酸甲羟孕酮片(上海全宇生物科技确山制药有限公司，国药准字H41025341)6mg/次，1次/d；戊酸雌二醇片(Jenapharm GmbH & Co.KG，国药准字J20171038)1mg/次，1次/d。4周为1个治疗周期，连续用药3个治疗周期。观察组在对照组基础上加服红花逍遥片(江西普正制药股份有限公司，国药准字Z20080299)1.19g/次，3次/d，连续用药3个治疗周期。

1.4 观察指标 (1)疼痛程度：使用疼痛数字评分法(NRS)评估两组治疗前后疼痛程度，评分0～10分，评分越高表明患者疼痛越严重。(2)取两组患者治疗前后空腹静脉血，3 000r/min离心10min，取上清，使用酶联免疫法检测卵巢功能相关指标[抗苗勒氏管激素(AMH)、抑制素B(INHB)]以及细胞因子[糖类抗原 125(CA125)、抗子宫内膜抗体(EMAb)、质金属蛋白酶-9(MMP-9)]水平。(3)使用女性更年期综合征自我诊断评定表(Kupperman)评估两组治疗期间围绝经期症状发生情况，评分越高表明患者症状越严重。(4)持续随访1年，统计两组妊娠情况和复发情况。

2 结果

2.1 疼痛程度 治疗后，两组NRS评分均下降，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后NRS评分比较分)

2.2 卵巢功能 治疗后，两组AMH、INHB水平均上升，且观察组高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后卵巢功能相关指标水平比较

2.3 细胞因子 治疗后，两组CA125、EMAb、MMP-9水平均下降，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后细胞因子水平比较

2.4 Kupperman量表评分 治疗期间，观察组的Kupperman量表评分(9.22±1.06)分低于对照组(13.17±1.41)分，差异有统计学意义(t=15.514，P=0.000)。

2.5 复发率和妊娠率 观察组术后复发率低于对照组，而妊娠率高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组复发率和妊娠率比较[n(%)]

3 讨论

大规模流行病调查显示目前EMT发病率高达10%～15%，其中育龄女性为其高发群体，且近30%～50%的EMT患者合并有不孕症，其不仅严重影响女性健康，也不利于家庭关系稳定[4]。虽然近年来临床关于EMT的相关研究在不断深入，但目前仍不明确该病发病机制，且缺乏十分有效的根治手段，临床治疗以外科手术清除病灶为主，但对中重度EMT患者而言，单纯外科手术很难彻底清除病灶，患者术后仍会存在各种临床症状，且复发风险较高。而相关研究指出EMT术后复发主要与雌激素的刺激作用有关，故术后配合应用雌激素抑制类药物对改善患者预后有积极作用[5]。

亮丙瑞林是临床常用的一种人工合成的GnRH-a类药物，其活性较天然促性腺激素释放激素(GnRH)高近百倍，可通过竞争性作用抑制垂体分泌促性腺激素，从而保持机体处于低雌激素水平，最终促使术后微小病灶萎缩，预防术后复发，且该药物相较于其他GnRH-a类药物作用较为温和，对卵巢刺激作用较小[6]。但长期应用GnRH-a类药物引发的低雌激素状态会导致患者骨量丢失以及其他各种围绝经期症状发生，进而导致患者生活质量大大降低[7]。反加疗法近年来受到临床医生关注，该疗法是指在接受GnRH-a类药物治疗基础上合理添加雌激素、孕激素以维持机体激素水平处于合理范畴。戊酸雌二醇是用于雌激素相关疾病治疗的常用药物，其进入人体内后可快速分解生成E2，提高机体血清E2含量，缓解长期低雌激素状态引发的各种不良反应，且该药物不会抑制排卵，也不影响内源性激素的生成，安全性较高[8]。而醋酸甲羟孕酮可通过对垂体及下丘脑的负反馈作用影响性激素合成及分泌，能有效下调雌激素水平，进而导致子宫内膜组织萎缩、脱落[9]。张慧等[10]的研究结果显示，醋酸甲羟孕酮、戊酸雌二醇反加联合亮丙瑞林可有效改善EMT患者术后激素水平，对预防术后复发有积极作用。

红花逍遥片由当归、白芍、白术、茯苓、红花、皂角刺、竹叶、柴胡、薄荷、甘草等多味药物组成，具有疏肝理气、活血化瘀之功效，而现代药理学研究显示红花逍遥片具有调节女性内分泌，缓解患者围绝经期症状的作用[11]。本文结果显示，红花逍遥片联合反加疗法可有控制机体性激素水平于合理范围内，有效缓解患者疼痛症状，减少治疗过程中围绝经期症状发生的同时还可有效避免术后复发。

AMH、INHB是反映女性卵巢功能的重要指标，前者主要由窦前卵泡细胞分泌，其水平不受月经周期影响，故能准确反映卵巢储备功能，相关研究指出AMH<2ng/ml是影响女性受孕的高危因素[12]。而INHB可通过负反馈调节抑制FSH和LH的分泌，其可反映颗粒细胞的功能，是临床用于卵泡发育状况及卵子数量检测的重要标记物。AMH、INHB水平较高表明观察组治疗后卵巢功能恢复较好，这可能也是观察组妊娠率较高的重要原因之一。细胞因子CA125则与多种恶性肿瘤的发生、病情进展密切相关，EMT患者CA125水平亦有明显上升，检测其含量可有效评估EMT患者病情和治疗结果。而EMAb是子宫内膜的标志性抗体，具有激素依赖性，其水平与EMT患者病情密切相关。MMP-9与EMT的发生亦存在密切联系，可降解细胞外基质，有利于子宫内膜转移至子宫外部位。观察组治疗后CA125、EMAb、MMP-9水平较低，提示红花逍遥片联合反加疗法可有效下调EMT患者术后CA125、EMAb、MMP-9表达，从而阻断子宫内膜异位生长，改善患者临床症状，避免术后复发。

综上所述，红花逍遥片联合反加疗法可有效缓解EMT患者疼痛感，且能改善患者卵巢功能，下调CA125、EMAb、MMP-9表达，对降低术后复发，提高术后妊娠率有重要意义。