血脂异常对非PCOS患者体外受精-胚胎移植妊娠结局的影响

程玲 颜晓红 李友筑

厦门大学附属第一医院生殖医学科，厦门 361003

不孕症是指未采取避孕措施的规律性生活1年以上未怀孕者。目前全球不孕症的发病率为10%～15%，女方血清脂质异常可能是引起不孕症的原因之一［1］。血脂检查通常包括总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、三酰甘油（triglyceride，TG）等。生殖组织中类固醇激素的合成发生在鞘膜和颗粒细胞中，并利用胆固醇作为类固醇发生的底物。HDL-C和LDL-C在胆固醇运输到卵巢组织中发挥重要作用。子宫内膜脂质水平的改变可能会损害子宫内膜的容受性和早期胚胎着床，对女性的生殖健康造成损害［2］。目前关于脂质异常与接受辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）治疗的患者妊娠结局之间关系的研究多为多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）的患者［3-4］，而关于脂质异常对于接受ART治疗的非PCOS患者妊娠结局影响的研究报道较少。本文通过对677例非PCOS女性不孕患者临床资料和妊娠结局进行分析，研究血脂异常对ART治疗结局的影响，为临床诊治提供一定的参考价值。

对象与方法

1、研究对象

回顾性分析2016年12月至2020年12月就诊于厦门大学附属第一医院生殖医学科，进行体外受精（in vitro fertilization，IVF）或卵胞浆内单精子注射（Intracytoplasmic sperm injection，ICSI）治疗的677对非PCOS不孕不育夫妇的临床资料和妊娠结局，按女方血脂水平进行分为A组（血脂正常组，556例）和B组（血脂异常组，121例）。根据《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》的标准［5］，血脂异常标准为血清TC≥6.22 mmol/L、TG≥2.26 mmol/L、LDL-C≥4.14 mmol/L、HDL-C≤1.04 mmol/L，4项指标中有1项异常即为血脂异常。纳入标准：（1）女方年龄<35岁；（2）夫妻双方染色体正常；（3）不孕原因为输卵管/盆腔因素或男方因素。排除标准：（1）女方PCOS；（2）子宫内膜异位症；（3）子宫畸形、子宫腺肌病；（4）复发性流产史；（5）高泌乳素血症等。

2、方法

2.1、血脂指标的检测患者空腹后抽取静脉血液5 ml，采用Beckman AU5800全自动生化仪及流水线进行检测，采用CHOD-PAP法检测TC水平，利用GPO-PAP法检测TG水平，采用直接法—表面活性剂清除法检测LDL-C水平，采用直接法—过氧化氢酶清除法检测HDL-C水平。

2.2、控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）依据患者年龄、基础窦卵泡数目、基础性激素、抗苗勒氏管激素（AMH）水平等制定不同的超促排方案（长方案、拮抗剂方案、高孕激素状态下促排卵方案等）。当直径≥18 mm的卵泡达到1个或直径≥17 mm的卵泡达到3个时，注射重组人绒毛膜促性腺激素（rHCG，艾泽，德国默克雪兰诺）250 µg；或肌内注射人绒毛膜促性腺激素（HCG，1 000 IU/支，珠海丽珠）2 000 IU加GnRH-a（0.1 mg/支，德国辉凌）0.1 mg皮下注射，进行扳机，诱发排卵，36～38 h后经阴道B超引导下取卵。

2.3、胚胎培养和移植取卵当日，采用密度梯度法或离心上游法处理精液，依据患者的精液质量进行IVF或ICSI授精，选择D3或D5胚胎进行移植。

3、评价指标

（1）一般资料：女方年龄、男方年龄、不孕年限、促性腺激 素（Gn）天 数、Gn总 量、基 础 卵 泡 刺 激 素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）、HCG日E2水平、HCG日孕酮（progesterone，P）水平、转化日内膜厚度、体质量指数（body mass index，BMI）、体外受精方式、不孕情况等。（2）妊娠结局：包括获卵数、MII卵数、移植胚胎数、孕囊数、受精率、、婴儿体质量、临床妊娠率、种植率、活产率、流产率、早产率、新生儿体质量及比例、新生儿性别等。

4、统计学方法

采用SPSS 26.0统计软件对数据进行处理和分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料用率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1、一般资料比较

女方年龄、男方年龄、基础FSH、基础LH、基础E2、HCG日E2水平、HCG日P水平、HCG日内膜厚度、受精方式和不孕情况在血脂正常组和异常组之间比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。血脂正常组患者的BMI、不孕年限、Gn天数和Gn总量低于血脂异常组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表1。

表1 两组非多囊卵巢综合征体外受精-胚胎移植患者的一般资料比较

2、妊娠结局比较

获卵数、MII卵数、受精率、移植胚胎数、婴儿体质量、妊娠率、种植率、早产率、移植胚胎类型、新生儿性别、新生儿体质量比例在血脂正常组和异常组之间比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；血脂异常组的活产率低于血脂正常组、血脂异常组的流产率高于血脂正常组（均P<0.05）。见表2。

表2 两组非多囊卵巢综合征体外受精-胚胎移植患者的妊娠结局比较

讨 论

血脂异常是指LDL-C、TG、TC浓度升高，HDL-C浓度降低。血脂异常可能会导致女性生育力下降，影响ART的治疗结局。在卵母细胞成熟、受精和着床前的发育过程中，脂质是能量产生的重要来源。特别是胆固醇，作为类固醇生成途径的前体发挥着重要作用［2］。细胞内脂质的积累会产生高水平的游离脂肪酸，导致氧化损伤，并产生高活性的氧化代谢物，对细胞造成不可逆的损伤［6］。过量的脂肪酸还会损害卵丘和颗粒细胞正常生成类固醇的能力。一项使用小鼠模型的研究表明，血脂升高可引起颗粒和卵丘细胞的脂肪毒性，导致卵丘细胞凋亡［7］。使小鼠排卵次数较少，降低生育能力。Skaznik-Wikiel等［8］的研究表示，血脂升高可导致原始细胞耗竭、组织炎症过度和炎症细胞因子积累。暴露于富含脂质的滤泡液与卵丘卵母细胞复合物内质网氧化应激和卵母细胞核成熟受损有关，这可能会影响潜在的胚胎质量。

血脂同时可影响甾体形成。卵母细胞不能产生胆固醇，因此需要母体血清脂质提供胆固醇酯以供颗粒细胞甾体生成［9］。HDL-C是胆固醇向颗粒细胞的主要转运体，由母体循环提供。在妊娠的前3个月，类固醇发生的过程逐渐被胎盘接管。胎盘类固醇的合成依赖于母体循环的分娩。母体脂质改变可能会改变激素生成，最终影响妊娠结局［10］。此外，胎盘功能障碍可能是多胎妊娠并发症的原因，包括流产、先兆子痫、死产和早产。脂质代谢的改变可能会影响胎盘脂质运输和胎儿发育。

本研究中，血脂异常组的活产率低于血脂正常组、流产率高于血脂正常组，与国内外一些学者的研究结论一致。Yang等［11］通过5 030名不孕妇女的回顾性分析，发现在一个完整的IVF/ICSI周期中，血脂异常与活产率呈负相关，升高的TC浓度对子宫内膜容受性产生不利影响，最终影响后续妊娠的维持。Cai等［12］的研究纳入了2 011名接受了IVF/ICSI和新鲜胚胎移植的女性，认为LDL-C对生殖结果的负面影响最强，包括较低的妊娠率、活产率和较高的流产率。TG和TC也与妊娠和活产率呈负相关。相反，HDL-C水平越高，活产率越高，流产率越低。Jamro等［13］进行了一项前瞻性队列研究，收集180名接受IVF治疗的患者血脂数据，发现活产率与LDL-C浓度之间存在线性关系。Liu等［14］对1 132例不孕患者的临床资料和妊娠结局进行了研究，认为血脂异常与IVF/ICSI周期的累积活产率呈负相关，因为它会影响提取的卵母细胞数量和胚胎质量。这可能是由于需要更高剂量的Gn，以及与血脂异常患者相关的持续脂肪毒性，导致卵母细胞回收数量下降、胚胎发育受损和子宫内膜容受性受损。滕文顶等［15］回顾分析了914例不孕夫妇的资料，发现血脂异常组的流产率升高，可能是由于母体脂类代谢异常干扰孕期激素代谢，从而影响到胎儿的发育。

本研究通过回顾性分析血脂异常对非PCOS患者妊娠结局的影响，证实了血脂的异常变化可引起活产率升高和流产率降低，因此建议患者在接受辅助生殖治疗前，通过控制饮食、积极运动，必要时药物治疗的方式将血脂调整至正常水平，以获得更好的妊娠结局。同时由于标本量的限制及回顾性分析的影响，需要更大样本量及前瞻性研究来更深入研究血脂变化对辅助生殖技术治疗的影响。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突