PCOS肥胖脂代谢特点及相关基因研究进展*

杨珺兰,王 泽,邹晓燕,唐 蓉**

(1.山东大学齐鲁医学院，济南 250000；2.山东大学附属生殖医院，济南 250001)

目前PCOS肥胖的发病机制尚未明确[1]。30%～70%的多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)患者受到肥胖的影响。研究发现，患有PCOS的青少年超重比例为18%～22%[2]。在一般人群中，肥胖和胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)进一步增加2型糖尿病(diabetes mellitus 2，DM2)和心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)风险。肥胖会加重PCOS患者的胰岛素抵抗，使生殖和代谢功能恶化[3]，加重PCOS、多毛症、不孕症和妊娠并发症，因此PCOS与肥胖往往形成恶性循环。了解PCOS肥胖独特的脂代谢特点、导致PCOS肥胖相关的基因，将为进一步开展PCOS肥胖相关研究和管理提供参考。

1 PCOS肥胖患者脂代谢特点

PCOS肥胖患者多为腹型肥胖，与非肥胖型PCOS患者相比，有其独特的脂代谢特点：(1)肥胖型患者的脂代谢指标异常现象较非肥胖型更常见[4]。脂代谢异常可能是PCOS患者体内最常见的代谢紊乱现象，主要表现为甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)的升高以及高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)的降低，其中腹围增加、HDL降低是PCOS患者代谢异常最主要的两项指标[5]。一组关于PCOS脂基因组学的研究表明，不论瘦型还是肥胖型，PCOS女性体内都存在不同程度的磷脂酰胆碱、游离脂肪酸(free fatty acids,FFA)和多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,PUFAs)的异常,这一结果在PCOS大鼠模型上同样得到证实[6]，但肥胖患者的指标异常更常见，且与IR及高雄激素密切相关。内脏脂肪增加及高雄激素等因素显著增加了胰岛素水平及IR。高胰岛素血症又会导致HDL降低、VLDL升高,IR及高胰岛素血症又促进雄激素的合成。雄激素过量的PCOS患者长链脂肪酸水平显著降低，加重内脏脂肪增加，血浆游离脂肪酸增多[7]。(2)PCOS女性独特的肥胖及代谢特点导致其发生代谢综合征的风险增高。荟萃分析显示，PCOS女性患代谢综合征的风险是普通健康女性的2.5倍，表明代谢综合征可能是PCOS的固有特征[8]。代谢综合征是一组以腹型肥胖、高血压、血糖调节受损、脂代谢紊乱等为特征的症候群。腹型肥胖和IR是发生代谢综合征的基础，也是诊断代谢综合征的必备条件。(3)不同表型PCOS患者之间脂代谢存在差异。肖漪等[9]按稀发排卵或无排卵(O)、高雄激素血症或高雄临床表现(HA)、卵巢多囊样改变(P)等进行不同组合分为四个亚组,其中O+HA+P组患者(典型PCOS)的脂代谢指标TC、TG、LDL-C均为最高，典型PCOS患者的肥胖及脂代谢紊乱最为严重，而单纯HA组则存在更严重的糖代谢异常。此外，脂代谢的异常与女性年龄相关，卵巢功能障碍和高雄激素血症是年轻女性的主要问题，而随着PCOS女性年龄的增长，代谢紊乱占主导地位[10]。(4)脂代谢异常与慢性炎症及氧化应激有关。研究发现，随着肥胖PCOS患者BMI的升高，患者循环中白细胞数、中性粒细胞数、平均血小板体积显著增加，提示PCOS肥胖与炎症有关。PCOS合并肥胖可能加重慢性炎症状态，与动脉粥样硬化等脂代谢异常疾病相关[11-12]。肥胖PCOS患者循环中氧化应激标记物如同型半胱氨酸、丙二醛、超氧化物歧化酶等也有不同程度的升高，且与患者BMI呈正相关。提示PCOS肥胖可能加重患者氧化应激反应[13],氧化应激可能与PCOS及其糖、脂代谢相关[14]。

2 肥胖相关基因及PCOS肥胖相关基因研究进展

近年来全基因组关联研究(GWAS)确定了FTO、GNPDA2、INSIG2、KCTD15、MC4R、MTCH2、nerg1、SH2B1和TMEM18等变异是肥胖的易感位点，PCOS患者肥胖的易感位点主要是FTO、MC4R、PPARG等。

2.1 PCOS肥胖与肥胖相关基因(FTO) 2007年的一项全基因组关联研究(GWAS)报告称，FTO基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)与体质量指数(body mass index,BMI)和肥胖有关[15]。FTO基因多集中在下丘脑表达，与摄食及能量平衡有关，属于非血红素加双氧酶超家族的一个成员。人类FTO基因位于16q12.2，包含8个内含子和9个外显子。FTO基因中存在许多SNPs，其中与肥胖相关的FTO等位基因位于第一个内含子，第一个内含子由10个SNPs组成，有三种基因型(AA、AT和TT)，其中A等位基因是肥胖风险等位基因。多项研究显示，FTO基因的SNP变异位点与肥胖有关联，其中FTO rs9939609尤其值得注意[16]。GWAS发现，BMI与FTO SNPs之间存在很强的相关性，并且这种相关性在多个人群中得到了证实[17]。

肥胖是PCOS患者的常见特征，推测FTO基因可能在PCOS的发病机制中发挥作用。基于这一假设，有许多研究对FTO基因与PCOS风险之间的关系进行了研究。病例对照分析发现，易患普通肥胖症的变异也会导致PCOS易感性的改变，证实了这些疾病之间的机制联系。FTO变异对PCOS易感性的主要影响可能是通过肥胖介导的[18]。研究发现，无论PCOS女性是否表现为肥胖，FTO rs9939609多态性都与PCOS有关。这表明FTO可能直接与PCOS相互作用。在一项荟萃分析中也发现,在不同的遗传模式下，FTO rs9939609多态性与PCOS相关。FTO rs9939609多态性不仅与亚洲人,而且与白种人PCOS风险显著相关，FTO基因rs9939609 A/T多态性与PCOS易感性有关，A等位基因同时也是PCOS的危险因素[19]。邓莉等[20]发现，FTO rs9939609单核苷酸多态性与PCOS罹患风险增加有关,且与肥胖者PCOS发病间存在协同效应。

2.2 PCOS肥胖与黑素皮质素-4受体基因(MC4R) 2008年，研究者使用GWAS首次在欧洲人群中发现MC4R基因与BMI和肥胖相关[21]，随后，MC4R基因在亚裔人群中与BMI的关联在多项实验中被发现，其影响效应次于FTO基因[22]。MC4R基因定位于18q22，MC4R是下丘脑腹内侧核分泌的肽类物质，具有介导瘦素(leptin)的功能，是调节能量及能量动态平衡的重要信号分子，单基因突变会导致重度早发型肥胖。在能量平衡相关路径中，“瘦素-黑皮质激素”调节路径被认为与肥胖的致病机制相关性最高。瘦素(leptin)是一种脂肪因子，其与IR可增加卵巢对LH的敏感性，共同促进PCOS患者的雄激素过多及无排卵[23]。Jalilian等[24]发现，PCOS患者体内的leptin水平与BMI及LH呈正相关。Lecke等[25]也发现,PCOS超重或肥胖患者体内的瘦素表达水平明显高于正常体重女性，血清瘦素与脂肪组织数量及BMI有关，而且瘦素与患者全身及中枢性肥胖有关。

2.3 PCOS肥胖患者过氧化物酶体增殖物激活受体 γ(PPARG)PPARG基因位于人3号染色体p25,全长超过105kbp,在脂肪细胞过度表达，可使脂肪细胞中三酰甘油合成增加，脂肪细胞体积增大而造成肥胖。PPARG常见突变是C1431T和Pro12Ala[26]。研究表明，PPARG Pro12Ala等位基因变异增加了胰岛素敏感性及高密度脂蛋白胆固醇水平，降低了BMI[27]。有研究者针对PCOS患者脂肪组织进行全基因组基因表达及DNA甲基化检测，发现PCOS患者脂肪组织中有包括PPARG在内的多种基因转录及表观遗传改变，这些基因主要与脂代谢及糖代谢相关[28]。研究发现，PPARG基因的Pro12Ala和CAC478CAT多态性可能与PCOS发病有关，其中CAC多态性与PCOS肥胖异质性关系密切[29]。但是PPARG在PCOS发病机制中的作用尚不完全清楚。

2.4 PCOS肥胖与脂联素基因(apM1) apM1基因位于人类染色体3q27，GWAS显示,该染色体是肥胖、2型糖尿病、冠心病与代谢综合征等疾病的易感位点。apM1与葡萄糖和脂质的调节有关，在肥胖者中表达降低。脂联素具有调节脂质代谢，增加胰岛素敏感性，抗动脉粥样硬化和抗炎的作用，脂联素基因可能通过影响脂联素分泌水平而影响肥胖。研究发现，脂联素基因多态性改变可能与汉族人群肥胖有关[30]。肥胖患者体内脂联素分泌发生改变，代谢综合征患者脂联素水平及基因表达与腰围及肥胖程度成负相关，减重或服用噻唑烷二酮类药物可上调脂联素水平[31]。此外，Behboudi-Gandevani等[32]同样发现，PCOS肥胖妇女体内脂联素水平低于非肥胖PCOS患者。

研究报道，apM1基因45(T/G)多态性可能与PCOS发病有关，而276(G/T)多态性可能与PCOS肥胖异质性相关[29]。一项基于PCOS家系的研究发现，C等位基因由PCOS患者的父母传递到子代，可能是PCOS发病风险增加的关键基因[33]。meta分析结果显示，脂联素基因rs1501299多态性与亚洲人群PCOS发病风险有关，而rs2241766多态性与发病风险无关[34]。

2.5 PCOS肥胖与其他脂代谢相关基因 Ghrelin主要由胃X/A样细胞生成，也可由脂肪细胞分泌,因此也是一种脂肪细胞因子。报道显示,Ghrelin及其基因多态性与肥胖型PCOS的内分泌代谢相关，可能参与了PCOS患者肥胖、IR的发生和性激素异常分泌[35]。研究发现，与正常肥胖人群相比，PCOS肥胖女性血清Ghrelin水平略低，但未发现明显统计学差异[36]。孙梅等[37]全基因组相关性研究(GWAS)发现LHCGR基因rsl3405728位点与中国北方汉族PCOS患者代谢异常发病有关。李霞等[38]研究显示，LHCGR基因单核苷酸多肽性可能参与了肥胖型维族PCOS患者的发病。王海俊等[39]研究发现,胰岛素诱导基因-2(insulin induced gene-2，INSIG2)基因与腰围、BMI、体脂含量等有关，尤其与BMI显著相关，是肥胖发生的重要候选基因。Tan等[40]研究发现，PCOS患者的T2DM易感基因TCF7L2与肥胖相关特征之间存在关联，对于INSIG2和MC4R附近的单核苷酸多态性，以及其他被检测的表型，没有证据表明存在关联。

2.6 生活方式干预对PCOS肥胖脂代谢及相关基因的影响

多项研究表明，调整PCOS患者的生活方式，可明显改善患者代谢功能，降低患者总胆固醇及甘油三酯水平，降低患者空腹血糖及胰岛素水平，恢复月经周期，提高妊娠率。关于肥胖大鼠的实验证明，运动联合摄入绿茶儿茶素(EGCG)及肉碱可增强运动减肥作用，增强PPARα表达。然而，PCOS患者生活方式的干预是否影响PCOS相关肥胖基因的表达，目前尚没有明确的研究证明[41]。

3 总结

综上所述，PCOS患者存在不同程度的脂代谢异常，以肥胖型患者最为常见，脂质的代谢异常会引起或加重胰岛素抵抗和高雄激素血症，三者之间相互作用，形成恶性循环，代谢综合征的发生几率明显增加。同时，肥胖患者的脂代谢异常还与PCOS表型及年龄相关，慢性炎症及氧化应激反应也与脂代谢异常存在一定联系。肥胖PCOS患者相比对PCOS肥胖相关基因的研究没有完全明确，FTO基因及其相关变异已证实与PCOS肥胖及2型糖尿病存在相关性，但可否将其定义为PCOS易感基因，还存在一定争议。apM1基因及其多态性与PCOS肥胖异质性及发病风险增加有关。MC4R及TCF7L2基因已证实与2型糖尿病存在相关性，MC4R、TCF7L2及INSIG2基因，目前没有足够的证据证明其与PCOS肥胖存在确切联系。对于PPARG基因，其在PCOS患者的发病中起重要作用，但其具体发病机制尚不完全明确。Ghrelin及其基因多态性以及LHCGR基因可能与肥胖型PCOS患者存在相关性。对于PCOS患者,生活方式干预可明显改善其代谢功能，但干预后是否影响肥胖相关基因表达，尚缺乏足够的相关研究。