凝血和糖脂代谢指标在妊娠期糖尿病中的预测价值

陈 宇 肖 静 黄红玲

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus GDM)是妊娠期发生或首次发现的糖代谢异常，是妊娠期最常见的并发症之一。近年来， GDM的发生率逐年增高。GDM对母亲和后代有诸多不良影响，随着对GDM认识的逐步提高，大多数发达国家在妊娠24～28周进行GDM筛查。有研究表明，早期诊断和治疗GDM能有效改善妊娠结局，但因为目前GDM诊断是在妊娠中期，可能会失去早期干预的机会[1]。因此，识别危险因素，在妊娠早期建立一个简单、实用的GDM风险预测模型，来早期预测GDM的发生风险并积极进行管理，具有重要的临床意义。随着妊娠进展，孕妇的凝血功能和脂肪代谢会发生显著变化。Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ 等凝血因子以及纤维蛋白原合成明显增加，至孕足月时达到高峰。机体的凝血功能增强，处于特殊的生理学高凝状态，可降低孕妇分娩时的出血风险[2]。

为了维持正常的妊娠需求和胎儿生长发育，在妊娠早期，由于孕妇摄食过量及胰岛素的敏感度增加，妊娠女性的脂肪合成增加，血脂水平升高，但这种升高是生理性还是病理性的，能否作为潜在的临床指标，识别随后发生GDM的风险，很少有研究。Mavreli等[3]对GDM和血糖正常孕妇的血浆蛋白进行比较蛋白质组学分析，发现差异蛋白主要与凝血和补体通路有关。有研究者发现，高血脂会增加凝血活性，高总胆固醇或甘油三酯患者的凝血酶原时间缩短，血糖控制不佳会对妊娠合并糖尿病患者的血脂代谢和凝血功能产生不利影响[4,5]。由于妊娠、糖尿病、血液凝固级联和脂质代谢之间的交织关系，能否联合常用的临床指标如凝血功能、血糖和血脂用来预测GDM值得探讨。本研究拟通过建立前瞻性随访队列的方式，收集孕妇的年龄、孕前体重指数(body mass index BMI)等一般资料及孕早期凝血功能和糖脂代谢指标，采用Logistic回归建立GDM预测模型并进行效果评价，使GDM的早期识别和干预成为可能。

资料与方法

1.研究对象与分组：选择2020年10月～2021年5月于上海市第六人民医院临港院区首次产检建卡的584例孕妇作为观察对象，进行前瞻性队列研究。孕妇妊娠10～13周建卡时收集所有孕妇的临床信息和外周血清标本，随访至妊娠24～28周行75g口服葡萄糖耐量试验，检出GDM孕妇142例，非GDM孕妇442例。GDM的诊断标准：采用国际妊娠期糖尿病专家组(the international association of diabetes and pregnancy study groups, IADPSG)推荐的GDM诊断方法，即在妊娠24～28周进行GDM筛查，孕妇接受75g口服葡萄糖耐量试验，若空腹血糖 ≥5.1mmol/L或口服葡萄糖1h后血糖≥10.0mmol/L或口服葡萄糖2h后血糖≥8.5mmol/L，满足至少1项即可诊断为GDM[6]。排除多胎妊娠、糖尿病合并妊娠、高脂血症、易栓症、高血压疾病、甲状腺疾病、心血管疾病、肝肾疾病、自身免疫性疾病等影响凝血功能和糖脂代谢疾病病史者。本研究已经通过上海市第六人民医院医学伦理学委员会的批准(伦理审批号：2016-003)，所有观察对象均签署知情同意书。

2.研究方法：受试者于抽血前1日晚22点后禁食，第2天早晨8点抽取外周静脉血，采用全自动生化分析仪(美国Beckmann公司)和自动凝血分析仪(德国Siemens公司)检测空腹血糖(fasting blood glucose, FPG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglycerides, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、小而密低密度脂蛋白胆固醇(small and dense low-density lipoprotein cholesterol (sdLDL-C)、载脂蛋白A1(apolipoprotein A1, APOA-1)、载脂蛋白B(apolipoprotein B, APOB)、载脂蛋白E(apolipoprotein E, APOE)、脂蛋白[lipoprotein (a), LPa]、凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、国际标准化比值(international standardized ratio, INR)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)、凝血酶时间(thrombin time, TT)、D-二聚体(D-dimer measurement, D-Dimer)、纤维蛋白降解产物(fibrin degradation product, FDP)。

结 果

1.GDM组与非GDM组孕妇组间资料比较：在584例孕妇中，有142例在妊娠中期被诊断出患有GDM，GDM发生率为24.31%。与非GDM组比较，GDM组的年龄、孕前BMI、FPG、FIB、D-Dimer、TC、TG、LDL-C、sd LDL-C、APOB、APOE要高于非GDM组，而PT、INR、APTT、TT低于非GDM组，差异均有统计学意义(P均<0.05，表1)。

表1 各组患者的一般资料及实验室检查比较结果

2.单因素Logistic回归分析GDM的危险因素：采用单因素Logistic回归分析探索GDM的危险因素，孕妇妊娠年龄、孕前BMI、FPG、PT、INR、APTT、FIB、TT、D-Dimer、TC、TG、LDL-C、sdLDL-C、APOB和APOE均为GDM发生的高危因素(表2)。

表2 妊娠期糖尿病预测因素的单因素Logistic回归分析结果

3.多因素Logistic回归构建GDM预测模型：纳入单因素分析P<0.01的变量进行多因素Logistic回归分析，建立GDM的预测模型。GDM风险预测模型为logitP=-7.101+0.401×孕前BMI+1.596×FPG-0.233×APTT-0.387×TT+0.553×TG+1.814×LDL-C+0.010×sd LDL-C-8.715×APOB(表3)。

表3 妊娠期糖尿病预测因素的多因素Logistic回归分析结果

4.多因素Logistic回归模型的预测效能：对多因素Logistic回归建立的GDM风险预测模型进行效能评估，AUC=0.892，95% CI：0.858～0.927，表明该模型对GDM有较好的识别能力，敏感度为80.71%，特异性为86.85%(图1)。

图1 预测GDM的受试者工作特征曲线

讨 论

GDM是常见的妊娠期合并症，与葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗有关。患有GDM的女性在怀孕前没有血糖代谢异常，通常在妊娠24～28周进行口服葡萄糖耐量试验试验后被诊断为GDM。分娩后，大多数GDM患者的血糖代谢会恢复正常，但有些GDM患者可能会发展为2型糖尿病[7]。GDM短期可增加孕产妇子痫前期、羊水过多、胎膜早破、酮症酸中毒的发生率，对母亲的长期不良影响则包括2型糖尿病、心血管疾病和代谢综合征。此外，GDM新生儿并发症的风险增加，如出生损伤、呼吸窘迫综合征、高胆红素血症和低血糖症。如果GDM孕妇孕期血糖控制不佳，还会导致胎儿高胰岛素血症、巨大儿等。GDM对后代的长期不良影响包括2型糖尿病和肥胖的风险增加[8]。

近年来，随着GDM发生率的不断上升，关于GDM风险预测模型的研究也越来越多。许多研究报道了GDM的危险因素，利用临床和生物学指标建立了一些预测GDM的数学模型[9～11]。大多数GDM风险预测模型以年龄、国籍和怀孕前的体重指数等孕妇的基本特征作为预测因素，缺乏其他个性化的GDM相关危险因素。此外，报道的大多数研究都是回顾性研究。本研究进行了一项前瞻性纵向队列研究，结合孕妇的年龄、孕前体重指数和妊娠早期多项凝血和血糖血脂指标来预测GDM风险，发现孕前BMI、FPG、TG、LDL-C、sd LDL-C、APOB升高及APTT、TT降低与GDM的风险增加有关，并建立GDM风险预测模型，最后采用受试者工作特征曲线对模型的效能进行了评价，显示模型具有良好的判别能力，联合这些指标对GDM的预测有一定价值。根据此预测模型，医护人员在孕早期即能对孕妇进行个体化评估，对高危孕妇进行健康宣教、营养指导和运动管理，从而预防GDM的发生、发展，改善母婴结局。

本研究资料分析结果显示GDM发生率为24.31%，高于国内报道的GDM患病率[12]。但与Liao等[13]采用IADPSG标准报道的发生率相似，分析其原因可能与IADPSG新的诊断标准增加了GDM的发生率，上海地区喜食甜食水果，以及笔者医院为综合性医院，高龄肥胖等高危孕妇比例较高有关。研究发现，GDM患者的凝血功能较同孕期正常孕妇更处于高凝状态[14]。空腹血糖受损和糖尿病患者的APTT明显缩短[15]。还有研究发现，患有GDM的女性体内凝血因子Ⅻ水平要明显高于健康怀孕的女性，其原因可能为高血糖造成的内皮损伤会激活内在凝血系统[16]。而本研究发现，GDM孕妇较非GDM者在孕早期即出现了PT、APTT缩短，FPG升高，说明在GDM与非GDM孕妇的凝血功能和血糖差异并非从孕中期开始，提示孕早期孕妇血糖和凝血功能可为GDM的预测和诊断提供依据。

传统观点认为，妊娠期糖尿病主要与胰岛素抵抗有关，随着对代谢组学的深入研究，发现脂肪细胞因子与GDM的发生、发展关系密切[17]。妊娠期脂质水平增高是否与GDM风险相关，既往的研究结果并不一致。有研究表明，与无GDM孕妇比较，GDM孕妇TC、TG、LDL-C升高[18]。然而，Meta分析的结果显示，除了TG增加外，胆固醇在不同人群中的变化并不一致，是高甘油三酯血症，而不是高胆固醇血症导致胰岛素抵抗[19]。孔令英等[20]发现孕早期TC、TG与GDM呈正相关，HDL-C与GDM呈负相关。本研究发现妊娠早期GDM组TC、TG、LDL-C、sdLDL-C、APOB、APOE水平明显高于非GDM组，两组间HDL-C、APOA-1和LPa水平比较，差异无统计学意义，说明GDM组和非GDM组之间的血脂分布显著不同，GDM孕妇在妊娠早期即具有更严重的血脂异常和胰岛素抵抗。为了确定孕早期血脂异常是否具有潜在的临床预测效应，笔者分析了孕早期血脂谱与GDM之间的关系，多因素Logistic回归分析显示，孕早期TG升高是TG正常孕妇GDM发生率的1.739倍(95% CI: 1.197～2.526,P<0.05)，LDL-C升高是LDL-C正常孕妇GDM发生率的6.136倍(95% CI: 1.558～24.161,P<0.05)，TG和LDL-C可能是孕早期GDM发生的良好预测因子。

综上所述，采用孕妇妊娠早期多项凝血和血糖血脂指标来预测GDM风险是一种简单实用的方法，可在基层医院和社区卫生服务中心广泛开展。此联合多项指标的方法提高了预测的敏感度和特异性，有助于早期识别妊娠期糖尿病，促进妊娠期糖尿病的早期预防、干预和治疗，从而改善妊娠结局，降低母亲及后代长期代谢疾病的发生率。但本研究也有一些局限性，本研究为单中心研究，样本量比较小，在未来的研究中，需要开展多中心和大样本量研究来予以进一步证实。