不同部位脑白质病变对急性缺血性脑卒中rt-PA静脉溶栓患者临床预后的影响

陈 彤 陈国芳 陈政宇 马冬娇 刘薇薇 平 蕾 刘雷婧 徐 辉 王 磊

《中国脑卒中防治报告2019》中指出，我国脑卒中发生率为39.9%，这意味着我国国民中约有2/5的人会发生脑卒中[1]。神经影像的进步使得越来越多的急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者检测出合并有脑白质病变(white matter lesions,WMLs)。WMLs是脑小血管病影像学标志物之一。根据部位将WMLs分为脑室旁脑白质病变(periventricular white matter lesions,PWMLs)和深部脑白质病变(deep white matter lesions,DWMLs)。相关研究表明，WMLs与AIS静脉溶栓出血转化和预后不良有关[2～4]。但既往文献报道多围绕WMLs严重程度进行探讨，关于不同部位WMLs对临床预后的影响研究很少。本研究收集了129例前循环AIS静脉溶栓患者的病例资料，旨在分析WMLs部位对临床预后的影响。

对象与方法

1.研究对象：回顾性纳入2014年7月～2021年2月就诊于徐州市中心医院129例AIS患者，其中男性93例，女性36例；患者年龄为40～92岁，平均年龄为64.1±12.1岁。纳入标准：①发病时间<4.5h并经头颅影像证实为AIS；②符合rt-PA静脉溶栓适应证并接受rt-PA治疗；③溶栓后72h内完善头颅MRI检查且MRI弥散加权成像证实为前循环新发缺血灶；④溶栓前NHISS评分：4～16分；⑤PWMLs或DWMLs的Fazekas评分为2～3分；⑥患者或家属签署知情同意书。排除标准：①有静脉溶栓禁忌证或拒绝静脉溶栓者；②同时合并PWMLs和DWMLs者；③MRI弥散加权成像提示前后循环均有新发缺血灶者；④缺乏完整影像学资料者；⑤静脉溶栓后行血管内介入治疗者；⑥发病前mRS评分≥2分者；⑦未按要求完成随访者。本研究通过了徐州市中心医院医学伦理学委员会的批准(伦理审批号：JS-1280)。

2.资料收集：收集患者的病例资料，包括年龄、性别、吸烟史、既往病史(脑卒中、抗血小板史、抗凝史、高血压病、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动、高脂血症)、溶栓前收缩压、溶栓前舒张压、溶栓前血糖、溶栓前NHISS评分、入院至溶栓开始时间(door to needle time,DNT)及相关实验室数据[包括血同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、尿酸(uric acid,UA)、肌酐(creatinine,Cr)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、TOAST分型、相关影像等[5]。高血压病、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动、高脂血症诊断标准参照相关文献[6～10]。

3.评判标准：(1)TOAST分型：根据TOAST标准对患者进行病因分型，包括大动脉粥样硬化型(large artery atherosclerosis, LAA)38例，心源性栓塞型(cardiac embolism, CE)4例，小动脉闭塞型(small artery occlusion, SAO)71例，其他原因型(stroke of other determined etiology, SOE)和不明原因型(stroke of undetermined etiology, SUE)16例[5]。(2)出血转化评定：依据欧洲协作急性脑卒中研究标准(ECASS)对患者溶栓24h后复查的头颅CT进行出血转化评定[11]。(3)脑卒中复发评定：神经功能缺损体征稳定或改善持续时间>24h后再次出现新的神经功能缺损体征，且不是由其他全身性或神经性疾病引发[12]。(4)WMLs评分及分组：由两位神经内科医生采用Fazekas评分量表对患者入院后MRI影像进行评定。PWMLs评分标准为：0分：无病变；1分：帽状或铅笔细线样病变；2分：病变呈平滑晕圈；3分：不规则脑室旁病变，延伸至深部白质。DWMLs评分标准为：0分：无病变；1分：点状病变；2分：点状病变开始融合；3分：病变大面积融合[13]。将同时合并有PWMLs和DWMLs者排除，PWMLs评分2～3分(n=76)或DWMLs评分2～3分(n=53)纳入研究。(5)随访：均采用电话随访的方式，随访截止时间为2021年5月。(6)临床预后评定：根据90天 mRS评分分为预后良好组为0～2分(n=105)，预后为不良组3～6分(n=24)。

结 果

1.一般资料比较：129例前循环AIS静脉溶栓患者中DWMLs组53例，PWMLs组76例。两组患者年龄、高血压病、TC、TG、HDL-C、LDL-C比较，差异均有统计学意义(P均<0.05)；DWMLs组的脑卒中复发和预后不良比例明显低于PWMLs组(P均<0.05)。两组患者男性、吸烟史、糖尿病、高脂血症、心房颤动、冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑卒中史、血同型半胱氨酸、尿酸、肌酐、溶栓前NHISS评分、TOAST分型、出血转化方面比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)，详见表1。

表1 DWMLs组与PWMLs组静脉溶栓患者基线资料及临床资料比较

2.影响患者90天临床预后的单因素分析：129例患者中预后良好者105例(81.4%)，预后不良者24例(18.6%)。两组患者溶栓前血糖、Hcy、溶栓前NIHSS评分、TOAST分型的分布、WMLs部位、脑卒中复发比例比较，差异均有统计学意义(P均<0.05)。两组患者在男性、年龄、吸烟史、抗血小板史、抗凝史、高血压病、糖尿病、高脂血症、心房颤动、冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑卒中史、溶栓前收缩压、溶栓前舒张压、DNT时间、UA、Cr、TC、TG、HDL-C、LDL-C、出血转化方面比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)，详见表2。

表2 前循环AIS静脉溶栓患者90天预后比较

3.影响患者90天临床预后的多因素回归分析：对于上述对预后的单因素分析中差异有统计学意义的因素(溶栓前血糖、Hcy、溶栓前NIHSS评分、TOAST分型的分布、WMLs部位、脑卒中复发)纳入二元多因素Logistic回归分析。结果显示，PWMLs较DWMLs，溶栓前NIHSS评分和脑卒中复发是前循环AIS静脉溶栓患者预后不良的独立危险因素，详见图1。

图1 前循环AIS静脉溶栓患者90天预后不良的多因素回归分析

讨 论

相关研究结果显示，WMLs患病率与年龄具有显著相关性，年龄≥65岁人群中约90%存在WMLs[14]。随着WMLs严重程度逐步增加，患者可伴随多种临床表现，主要包括认知功能和运动能力下降、情感障碍、尿失禁等[15～17]。一项前瞻性研究在对AIS患者为期1年随访后发现，PWMLs与AIS预后不良呈显著相关性，而DWMLs与预后不良无关[18]。另一项研究采用mRS评分和Barthel指数评分两种量表对患者发病后30天神经功能结局进行评价，结果显示,PWMLs与mRS评分(P=0.002)和Barthel指数评分(P=0.001)评定的不良神经功能结局显著相关，而DWMLs与预后无关[19]。上述研究均提示WMLs部位会对患者的临床预后产生影响。

本研究结果进一步支持上述文献报道，PWMLs是前循环AIS静脉溶栓90天预后不良的独立危险因素。PWMLs在显微镜下呈脱髓鞘改变，存在小胶质细胞和星形胶质细胞增殖和活化，两者产生的促炎性细胞因子和毒性介质会引起神经细胞受损，延缓脑功能的恢复；而DWMLs主要表现为缺血性病灶[20～22]。其次，PWMLs会破坏皮质胆碱能通路，影响大脑局部血流的调控，导致内皮细胞功能发生障碍，组织血流低灌注，影响神经功能的恢复[23，24]。此外，脑室周围白质区域会有不同部位的联络纤维和投射纤维经过此处，PWMLs会损害神经纤维传导，导致运动感觉功能发生障碍，而DWMLs则主要影响脑内短联络纤维[25，26]。

本研究结果显示，与DWMLs组患者比较，合并有PWMLs的AIS静脉溶栓患者有着更高的脑卒中复发比例。Brown等[27]对WMLs患者尸检后发现其多合并有静脉胶原性疾病，这会导致脑室周围静脉结构发生改变，引起静脉压增高和静脉回流受阻，加重血管源性水肿及血-脑脊液屏障破坏，长此以往脑组织灌注减少，缺血缺氧会进一步加重[28]。其次两者血供来源不同，PWMLs主要是由室管膜下动脉的脉络膜动脉或纹状体动脉终末支供应，该部位属于脑室动脉与离室动脉交界区，侧支循环差，因此当血流动力学发生改变时，该区域最易发生缺血。而DWMLs供血主要来源于大脑中动脉的滋养动脉，属于小动脉供血。

本研究结果显示，溶栓前NHISS评分是前循环AIS静脉溶栓患者90天转归不良的独立危险因素。NIHSS评分较高的患者常提示伴有大血管闭塞，这一类型患者静脉溶栓后血管再通比例不高，更易发生再灌注损伤和症状性颅内出血，神经功能往往恢复较差。Abdul等[29]研究发现，对于发病时间<3h的AIS静脉溶栓患者，溶栓前NHISS与发病后90天时死亡和预后不良有关。Adams等[30]研究结果也提示，NHISS评分≥16分的患者，其发生死亡或预后不良的可能性更高。

本研究结果还显示，脑卒中复发是前循环AIS静脉溶栓患者90天转归不良的独立危险因素。Karoliina等[31]研究发现，脑卒中复发是导致AIS患者死亡最重要的因素。目前，国内外相关指南和研究均认为对AIS患者进行规范的二级预防药物治疗能够显著减少脑卒中的复发，改善患者的临床结局[32,33]。

本研究为回顾性研究，研究结论在未来需要通过扩大样本量，采用多中心的方法去进一步证实。另外，本研究结果提示PWMLs组出血转化比例高于DWMLs组，但差异无统计学意义，因此在今后的研究中可以进一步去证实WMLs部位是否会对静脉溶栓出血转化产生影响。