扶正解毒消瘤方联合TAC方案治疗三阴性乳腺癌的临床研究

赵 华，戴 震,刘 瑜

(陕西省肿瘤医院，陕西 西安 710060)

乳腺癌是由于乳腺导管上皮组织在多种外因刺激下反复异常增生发生癌变所引起，目前已成为我国女性恶性肿瘤发病率第一的癌症，且其发病逐渐年轻化[1]。三阴性乳腺癌是乳腺癌的特殊类型，约占10%～16%，具有患病年龄低、侵袭力强、复发转移率高等特征，预后较差[2]。恶性肿瘤细胞可产生大量免疫抑制因子，以抑制CD4+活化，导致免疫效应不足和抗肿瘤能力下降，同时能增强CD8+的细胞毒性和CD16+CD56+的免疫反应性[3]。目前西医对三阴性乳腺癌以化疗为主，虽有助于延长患者的生存期，但化疗药物可损伤机体免疫功能，并引起不同程度的不良反应，影响患者的生活质量[4]。中医认为三阴性乳腺癌的主要病因包括内因及外因，外因为外感风、寒、湿、火、燥、暑等，侵袭乳腺，郁滞日久，形成乳岩，内因包括正气亏虚，外邪乘虚而入，导致气滞血瘀，耗伤精血，导致气血两虚；或七情内伤，引起气机紊乱，肝气横逆，思虑伤脾，或劳倦过度，耗损正气，引起正气内伤，或饮食不节，过食肥甘厚味，引起脾胃损伤，湿热内伤，导致乳络阻滞，发为乳岩[5]。基于三阴性乳腺癌的病机特点，本研究采用扶正解毒消瘤方联合TAC方案治疗该病，以期获得更佳的治疗效果。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版)》[6]中三阴性乳腺癌的诊断标准，即免疫组化检查人表皮生长因子受体(Her-2)阴性、孕激素受体(PR)阴性、雌激素受体(ER)阴性，单侧患病，均行手术治疗；②满足《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]中正虚毒炽证的诊断标准，包括乳房胀痛、神疲乏力、面色晦暗、纳差消瘦、食欲不振、失眠多梦，舌淡苔白，脉细数；③卡氏评分(KPS)不低于60分，预计生存期不低于6个月；④生命体征基本稳定；⑤患者自愿签订知情同意书。

1.2排除标准 ①非三阴性乳腺癌者；②伴其他部位原发性肿瘤者；③肿瘤远处转移者；④机体主要器官严重功能不全者；⑤TNM分期Ⅳ期者；⑥精神障碍，无法正常交流者；⑦病情恶化不耐受化疗者，既往使用中药治疗者；⑧对研究药物过敏者。

1.3一般资料 选取2019年6月—2021年9月在陕西省肿瘤医院就诊的94例术后三阴性乳腺癌患者，按照随机数字表法分为2组：研究组47例，年龄47～78(54.92±4.88)岁；术后14～30(21.7±5.2)d；病变部位：左侧25例，右侧22例；手术方式：根治术43例，保乳术4例；临床TNM分期：Ⅱa期13例，Ⅱb期15例，Ⅲa期10例，Ⅲb期9例。对照组47例，年龄46～79(54.15±4.93)岁；术后15～31(21.2±5.4)d；病变部位：左侧23例，右侧24例；手术方式：根治术45例，保乳术2例；临床TNM分期：Ⅱa期14例，Ⅱb期17例，Ⅲa期8例，Ⅲb期8例。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治疗方法

1.4.1对照组 采用TAC方案治疗：环磷酰胺(Baxter Oncology GmbH，1 g/支，国药准字H20120181)500 mg/m2静脉滴注，第1天；多西紫杉醇(Rhone-Poulenc Rorer S.A.，批准文号：X20010340)75 mg/m2静脉滴注，第1天；多柔比星(深圳万乐药业有限公司，国药准字H44024359)60 mg/m2静脉滴注，第1天。21 d为1个周期，连续治疗4个周期。

1.4.2研究组 在对照组治疗基础上联合扶正解毒消瘤方治疗。组方用药：黄芪30 g、党参15 g、三棱10 g、莪术10 g、仙鹤草15 g、当归10 g、白术20 g、郁金10 g、白花蛇舌草15 g、淮山药20 g、白芍20 g、山慈菇10 g、石斛15 g、白毛夏枯草10 g。随症加减：血虚者加熟地黄20 g，气郁者加陈皮15 g、香附10 g。每日1剂，由中药药剂科统一煎制，每剂取汁300 mL，分早晚2次服，21 d为1个周期，连续治疗4个周期。

1.5观察指标 ①临床疗效：治疗4个周期，根据实体瘤RECIST疗效标准[8]评定2组疗效。完全缓解：病灶完全消失，病理淋巴结短径降至10 mm；部分缓解：病灶最长径降低不低于30%；疾病稳定：病灶最长径降低不足30%或增加不足20%；疾病进展：病灶最长径增加不低于20%，或出现新病灶。完全缓解+部分缓解为疾病缓解，完全缓解+部分缓解+疾病稳定为疾病控制。②中医症状积分：治疗前后按照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]中症状量化分级量表，对正虚毒炽证症状(乳房胀痛、神疲乏力、面色晦暗、纳差消瘦、食欲不振、失眠多梦)按照4个等级分为0，1，2，3分，计算各症状评分的总分。③生活质量：使用卡氏评分(KPS)对患者的生活质量进行评估，KPS评分提高至少20分为提高，KPS评分降低或提高不足20分为稳定，KPS评分降低至少20分为降低。④免疫功能：治疗前后抽取患者晨起空腹时肘部静脉血，使用流式细胞仪(德国BD FACSAria型)测定CD3+、CD4+、CD8+、CD16+CD56+、CD4+CD25+水平。⑤不良反应：依据WHO抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准[9]评估2组患者治疗期间化疗药物相关不良反应发生情况，包括胃肠道反应、白细胞减少、肝脏毒性、过敏、神经毒性，分为Ⅰ～Ⅱ级和Ⅲ～Ⅳ级。

1.6统计学方法 采用SPSS 24.0软件处理数据。计数资料比较采用2检验；正态分布计量资料以s表示，组间比较进行独立t检验，组内比较进行配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗效果比较 治疗4个周期后2组疾病缓解率比较差异无统计学意义(P>0.05)，研究组的疾病控制率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组三阴性乳腺癌患者治疗4个周期后疗效比较

2.22组生活质量比较 治疗4个周期后研究组的生活质量改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组三阴性乳腺癌患者治疗4个周期后生活质量比较 例(%)

2.32组中医症状积分比较 2组治疗后的中医症状积分明显低于治疗前，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

表3 2组三阴性乳腺癌患者中医症状积分比较分)

2.42组免疫功能指标比较 2组治疗前CD3+、CD4+、CD8+、CD16+CD56+、CD4+CD25+比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后CD3+、CD4+、CD16+CD56+、CD4+CD25+均明显低于治疗前(P均<0.05)，CD8+明显高于治疗前(P均<0.05)；但研究组CD3+、CD4+、CD16+CD56+明显高于对照组(P均<0.05)，CD8+、CD4+CD25+明显低于对照组。见表4。

表4 2组三阴性乳腺癌患者血清CD3+、CD4+、CD8+、CD16+ CD56+、CD4+ CD25+比较

2.52组药物不良反应发生情况比较 研究组患者胃肠道反应、白细胞减少、肝脏毒性、过敏、神经毒性的总发生率明显低于对照组(P均<0.05)。见表5。

表5 2组三阴性乳腺癌患者不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

三阴性乳腺癌是指PR、ER、HER2为阴性的乳腺癌，其高危因素包括无生育史、无哺乳史、长期服用避孕药、绝经、60岁以上、遗传易感性等[10]。三阴性乳腺癌易较早局部复发或远处转移，发病2～3年后为转移高发期，其5年转移率显著高于其他类型的乳腺癌，易转移到肺、脑、肝等部位[11-12]。该类型患者无法从内分泌治疗、HER2靶向治疗中获益，总体病死率高，目前尚缺乏针对性治疗手段，主要是手术后辅以化疗[13]。TAC化疗方案是临床治疗三阴性乳腺癌的常用治疗手段，其中紫杉醇为抗微血管药物，能阻断肿瘤细胞停滞于G期和M期，抑制细胞增殖或杀死肿瘤细胞；表柔比星能快速进入肿瘤细胞的细胞核，抑制核酸的合成，减缓肿瘤细胞的活化及生长；顺铂是具有细胞毒性的含铂类抗瘤药物，能强效抑制癌细胞DNA复制[14]。

中医认为乳腺癌属于“乳岩”“乳石痈”范畴，其根本病因为患者机体正气亏虚，六淫邪毒乘虚而入，导致气血运行不畅，气机升降失调，邪毒走散，正不胜邪，邪毒反陷入里，客于乳腺，形成包块，同时进行化疗的患者，药物毒性可进一步损伤正气，热毒过盛，耗损气血津液，加重脾胃损伤，湿热内伤，乳络痹阻，形成正虚毒炽证[15]。临床治疗当扶助正气，以培补脾土，同时以解毒消瘤治其标。本研究选用扶正解毒消瘤方治疗，方中生黄芪补气，升阳固表，扶正固本；党参补中益气、补益脾肺、养血生津；白术健脾益气，燥湿；仙鹤草养血补血，当归补血活血；白芍养阴柔肝；郁金凉血破瘀，疏肝解郁；山药健脾养胃，益肺生津，养精补肾；石斛滋阴生津，除热；三棱、莪术活血散结，白花蛇舌草、山慈菇消痈散结；白毛夏枯草清热凉血，消肿解毒；全方合用，共同发挥健脾补气、扶正固本、补血活血、解毒消壅、破瘀散结的功效。现代药理研究结果发现，黄芪能增强机体免疫功能，提高T细胞、巨噬细胞、白细胞的活性，增强抗瘤能力[16]。仙鹤草的有效成分能增强机体免疫功能，发挥抗肿瘤作用[17]。白术能抑制多种肿瘤细胞生长，抗血小板聚集[18]。白芍能抗炎止痛，保护肝功能[19]。郁金具有广泛的抗肿瘤作用，还能保肝护肝[20]。淮山药能调节机体免疫功能，促进消化，抗突变[21]。石斛能促使乳腺癌细胞周期停滞于G2期，有效抑制肿瘤细胞增殖，调节免疫功能，促使机体组织修复[22]。白花蛇舌草具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤的功效[23]。

本研究结果显示，治疗后研究组的疾病控制率高于对照组，中医症状积分低于对照组。提示扶正解毒消瘤方可有效提高三阴性乳腺癌的疗效，有效减轻中医症状。生活质量是评估乳腺癌预后的重要指标，乳腺疾病本身对患者心理、肢体等均会造成不同程度的损伤，影响患者的生活质量[24]。本研究结果显示，扶正解毒消瘤方可有效改善三阴性乳腺癌患者的生活质量。

机体免疫功能与肿瘤的发生、发展密切相关，免疫功能紊乱是导致恶性肿瘤的重要原因。T淋巴细胞是机体主要的免疫功能组成部分，肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移与T细胞功能失调密切相关[25]。化疗在杀死肿瘤细胞的同时，会影响机体的免疫功能，表现为主要免疫细胞降低、细胞毒性细胞显著升高等[26]。CD4+是主要的免疫效应细胞，能促使B细胞产生抗体，激活CD8+细胞分泌多种细胞因子，直接杀死肿瘤细胞。CD16+CD56+细胞能自发杀死肿瘤细胞，不依赖于抗体及补体，能快速杀死肿瘤细胞，但活性易受到肿瘤细胞分泌的免疫因子抑制[27]。CD4+CD25+属于免疫抑制型T细胞，能抑制机体免疫功能，参与肿瘤免疫调节，可引起机体肿瘤免疫耐受，影响抗肿瘤疗效[28]。本研究结果发现，2组治疗后的CD3+、CD4+、CD16+CD56+、CD4+CD25+低于治疗前，CD8+高于治疗前，表明TAC化疗可引起三阴性乳腺癌患者免疫功能降低；研究组的CD3+、CD4+、CD16+CD56+高于对照组，CD8+、CD4+CD25+低于对照组，表明扶正解毒消瘤方能有效抑制三阴性乳腺癌患者化疗所致的免疫功能降低，有助于减轻肿瘤细胞的免疫耐受，提高抗肿瘤效应。本研究还发现，研究组药物主要不良反应发生率明显低于对照组，提示扶正解毒消瘤方有助于减轻化疗药物不良作用，此可能与其改善免疫功能有关。

综上所述，扶正解毒消瘤方联合TAC方案治疗三阴性乳腺癌有增效减毒作用，可明显减轻中医症状，提高患者生活质量及免疫功能，短期应用显示出较好作用，但长期疗效有待进一步观察探讨。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。