经颈内静脉肝内门体分流术后肝性脑病危险因素研究进展

刘源，柴文晓

(1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省人民医院，甘肃 兰州 730000)

0 引言

经颈内静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)是以颈静脉为进入通路，经过肝静脉穿刺到肝脏内的门静脉，在门静脉和肝静脉中间形成一个门-体分流通道，从而减轻了门静脉压力负担，达到治疗食管、胃静脉曲张破裂大出血、肝硬化顽固性及复发性腹腔积液、布加综合征等一系列因门静脉高压而产生的并发症的微创介入治疗技术[1-2]。近30 年来，随着TIPS 技术的临床运用增多、技术成熟和新型材料的研发与应用，TIPS 在疾病治疗方面的应用得到了越来越多的肯定，也在临床相关科室得到推广。但是术后肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)的问题一直未找到合理的解决方式。2018 年我国《肝硬化肝性脑病指南》统计显示，住院的肝硬化患者中约40%存在轻微肝性脑病(MHE)，而30%~45%的肝硬化患者和近50%的TIPS 术后患者发生过显性HE(OHE)[3]。Trebicka 等[4]统计数据显示，TIPS 术后有34.59%(64/185)的患者出现了HE，其中1~2 级54 例(29%)，3~4 级10 例(5%)。所以探究TIPS 术后肝性脑病出现的危险因素，对预防及治疗TIPS 术后肝性脑病都有着非常重要的意义，同时也能极大推行TIPS 手术作为治疗肝硬化食管、胃底静脉曲张破裂出血的一大方案，为患者带来福祉。一方面可以对患者提高生活质量进一步提高，另一方面对疾病本身的研究也进一步加深，对肝硬化相关并发症能够从本质上去进行干预，达到预防相关并发症的发生以及科学治疗的目的。本文通过总结TIPS 术后肝性脑病发生的危险因素相关文献进行综述，对现存研究进行归纳总结，归纳现阶段TIPS 术后肝性脑病发生的已知危险因素，为进一步明确TIPS 术后肝性脑病发生提供参考。

1 TIPS 术后HE 的发病机制

TIPS 术后HE 是一种众所周知的进展性疾病与肝功能不全相关，其影响范围包括轻微的行为改变和缩短的时间对昏迷和死亡的关注、困惑和嗜睡。其的发病机制目前还未明确，没有统一的定论，而多因素共同作用是目前业界普遍认同的一种解释[5]。TIPS 术后HE 与门-体分流道的建立、肝脏血流动力学改变以及血氨水平升高都有关系，这众多因素共同作用导致TIPS 术后肝性脑病发病率无法下降[6]。

1.1 TIPS 术门-体分流道的建立

TIPS 术是利用肝静脉作为穿刺途径直接穿刺肝脏内的门静脉，并通过支架进行扩张，同时在门静脉和肝静脉中间形成了一个门-体分流道，以进行永久性的人工管道形成，这样使部分门静脉的血液可以不经过肝循环直接进入下腔静脉，因而大大降低了门静脉压，减少了食管胃底静脉曲张断裂大出血的危险性，进而大大减少了肝硬化腹水的形成。但与此同时，却造成了部分直接进入下腔静脉注射的血液，携带了大量肠源性毒素未经肝解毒，便直接回流到心脏进而参与下一个体循环[7]。这其中就包含来自肠道分解代谢食物产生的大量氨，经体循环进入大脑，穿过血脑屏障对脑细胞造成损伤，进而导致HE 的发生。

1.2 肝脏血流动力学改变

人的肝脏供血体系是双重供血体系，包括了肝动脉、门静脉。其中，肝脏大约75%的入肝血液都是由门静脉所提供，为肝的正常工作提供了必要的营养，是肝脏最主要的营养动脉。而肝脏动脉血管则为肝细胞的正常工作供应了足够的氧气。二者都是肝脏第一肝门处重要的解剖构成。当TIPS 术后，由于人工侧支循环的建立，这就使得原本从门静脉进入肝脏的血流大大减少，肝细胞正常的生理营养供给减少，导致肝脏的功能进一步受损，对氨的代谢功能下降，血氨浓度增加，从而导致HE 的发生[8]。

1.3 血氨水平升高

正常的人类肠道将食物中产生的大量氨经门静脉排入肝脏，在肝脏组织中合成了谷氨酰胺和尿素，从而达到解毒的作用。TIPS 术后由于存在门静脉和肝静脉两条静脉之间的侧支交通循环，使部分门静脉的血液绕过肝脏未经解毒直接流入下腔静脉，使组氨消除或减少；另外，由于小肠内谷氨酰胺酶活力的提高，引起了肠道产氨量上升。两个方面原因的叠加造成了血氨水平上升。氨首先通过人体循环流入脑血管，然后透过血脑屏障作用到中枢神经系统，而中枢系统星形胶质细胞则通过利用ATP 对外来的氨进行转换，从而形成了谷氨酰胺，在这一过程消耗大量能量，使自身供能不足，发生自身损伤，同时由于环境中氨水平升高，改变渗透压，导致星形胶质细胞水肿，同时其他代谢发生障碍，进而诱发HE[9]。

2 TIPS 术后发生HE 的危险因素

TIPS 为诊断肝硬化门脉高压和防止食道胃底静脉曲张破裂大出血的主要手段，但在临床上的应用缺受到一定限制，术后HE 的发生就是重要的原因之一，探究TIPS 术后发生HE 的危险因素对于在临床推广TIPS 手术的应用、为患者改善预后都有着极大的意义。近年来科学研究表明，TIPS 术后发生HE 的主要风险因素包括病人年龄、术前HE 病史、手术前病程、血氨水平、血清总胆红素水平、肝脏功能分级、选用支架直径、合并其他疾病等。有研究资料表明，手术中肝脏分级、手术中患者血氨、手术中总胆红素都是TIPS 术后出现HE的独立风险因素[10]。

2.1 血氨水平

血氨上升后，经TIPS 术形成的门静脉和肝静脉之间的侧支循环，使氨清除量减少，通过体循环直接流入脑血管，再通过血脑屏障作用于中枢神经系统，从而产生大量谷氨酰胺，但这一步骤耗费了巨大能量，使得自身供能不足，发生损伤，同时由于环境中氨水平升高，改变渗透压，导致星形胶质细胞水肿，其他代谢发生障碍，进而诱发HE，这是TIPS 术后发生HE 的发病机制之一。有研究表明[11]，TIPS 术后HE 组与非HE 组两组患者术后第3 天和第7 天的平均氨浓度均较术前第1 天明显升高。多因素非条件Logistic 回归分析还显示，在手术前的血氨水平较高是TIPS 后HE 发病的主要危险原因。所以，对于那些曾有过HE 病史的患者，应当慎重考虑是否适合行TIPS 手术，及时调整治疗方案。同时，手术前密切监控高血氨水平，使之保持在合理范围，以及术后积极使用药物抑制高血氨，对于防止TIPS 及术后预防HE 的出现，均具有重要意义[12]。

2.2 血清总胆红素水平

血清总胆红素(total bilirubin)是肝功能临床评判的重要指标，转氨酶容易被药物治疗干扰，腹水容易受主观臆断，而TBil 相对稳定。胆红素水平的升高是公认的肝功能不全的指标，与肝硬化患者的生存密切相关。一项研究显示，TIPS 术后HE 组相较于非HE 组术前胆红素总水平明显较高。在单变量Logistic 回归模型中，术前总胆红素水平与此密切相关。有人指出，术后总胆红素的上升主要原因可能是由于术后肝细胞血液减少，引起肝出血和坏死所形成的总胆红素，这可能会提高脑毒性，从而减少脑细胞对毒性药物的敏感性。总胆红素的增加会导致肝病和血液中氨浓度的增加，所以就更容易诱发HE[9]。

2.3 肝功能分级

TIPS 尽管是微创术，但危害肝功能也是必然的。肝功能障碍也是影响病人长期存活的关键原因，尤其对于肝硬化门脉高压症病人而言，肝脏恶化是比出血本身更重大的生命危险。大量研究表明，患者术前肝功能状态是影响门TIPS 术后HE发生的重要因素。Salerno F 的一项研究[11]用选取的142 例肝硬化门脉高压病人进行了多因素的logistic 回归数据分析证明，将肝功能Child-Pugh评分为门静脉分流后HE 发生的独立风险原因。肝功能Child -Pugh 分级每增加一级，术后HE 发生的可能性增加了近两倍。肝功能Child-Pugh C级的患者术后HE 的发病率比 Child-Pugh A 级或B 级患者明显升高。在晏楠等人的研究中表明，Child-Pugh C 级别的五例病人中TIPS 术后出现HE 的只有3 人，其患病率远较Child-Pugh A 级别和B 级的二组人都高出[10]。

2.4 支架直径

之前的一项随机对照研究表明，小直径支架有更多的再出血，并且没有降低肝性脑病的发生率。相比之下，最近的一项随机研究发现，与10mm 支架相比，8mm 小覆盖支架可以很好地预防再出血，降低肝性脑病(HE) 的发生率。8mm 直形支架在预止TIPS 术后HE 的出现，以及得到更满意的门静脉压力下降效果方面，能否比10mm 支架更出色仍有争议。2017 年，Wang 等研究[14]显示：用8mm覆膜支架相比10mm 支架，术后HE 的发病率也明显降低。提示支架口径越小，TIPS 术后出现HE的几率也就越低，再出血的发生却上升，所以，TIPS手术支架直径的选择要综合考虑手术患者的年龄、术前HE 病史、术前肝硬化病程、肝功能分级等因素。在临床反应不足的情况下，进一步扩张支架的分流术翻修可能是改善其疗效的一种选择。

2.5 其他

许多其他学者也指出，在手术中的不良症状、年龄增加、严重肝硬化、手术前HE 病史及很多基础病变，都提高了TIPS 术后HE 发生的机会可能性[15]。暴文春等[16]研究表明: 肌少症也是TIPS术后发HE 的独立风险原因。TIPS 术后发生的HE与肌收缩相关。因此肌少症病人在TIPS 手术之前需要先评估营养状况，以降低术后的HE 发生率。一项mate 分析指出[17]，质子泵抑制剂(PPI) 的应用引起人体功能失去平衡也可能是TIPS 术后HE发生的因素之一，而且这种相关性与PPI 的临床使用剂量成正比。其原因在于，PPI 作为质子泵抑制剂，在治疗慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡的同时，改变了胃肠道pH 值，使胃肠液酸碱度失去原有的酸性环境，影响了胃肠道原有的定植的微生物菌群的组成，减少了菌群的多样性，从而影像胃肠道氨的产生与吸收，导致TIPS 术后发生HE。另外，TIPS 术后发生的HE 还与糖尿病(DM)有关。Yin 等[18]回顾性分析了接受TIPS 的436 名肝硬化患者，其中126 名(28.9%) 在TIPS 后出现HE。与没有DM 的患者相比，有DM 的患者更常发生HE(44.7 对25.1%；P=0.000)。Logistic 回归分析显示DM(P=0.015) 和 年 龄(P=0.002) 是TIPS 后HE的独立危险因素。Kaplan-Meier 曲线显示糖尿病显著增加了明显HE 的发生率(对数秩P=0.026)。

3 小结

TIPS 手术是肝硬化门脉高压目前临床治疗的重要手段，他能够及时有效地降低门静脉压，预防和治疗食管胃底静脉曲张破裂出血，是内科之外又一有效治疗手段。但术后发生肝性脑病是目前亟待解决的问题。手术中、术后应予以降血氨药治疗，检测血清总胆红素水平，以严格掌握好治疗适应证、正确判断病情，并结合病人的年龄、静脉曲张深度、是否有HE 病史、糖尿病史、质子泵药物服用史、Child-Pugh 分级等其他相关因素选择合适支架直径对预防 TIPS 术后 HE 的发生都有显著帮助。对于TIPS 术后发生了HE 的患者，要积极对症、对因处理，包括限制蛋白质超量摄入，预防和控制感染，消除引起HE 的诱因；补充电解质，预防感染，对症支持治疗等。