藏药烈香杜鹃化学成分及药理作用研究进展*

冀 旭，葛利吉，戎 浩，史瑞欣，孙芳云**

(1.西藏民族大学藏药检测技术教育部工程研究中心，陕西咸阳 712082；2.西藏藏医药研究中心藏药活性成分及药理机制研究联合实验室，陕西咸阳 712082；3.西藏民族大学附属医院，陕西咸阳 712082)

烈香杜鹃(RhododendronanthopogonoidesMaxim.)又称小叶枇杷，为杜鹃花科(Ericaceae)杜鹃花属(Rhododendron)植物，生长于海拔3 000-3 500 m的高山灌丛带，主要分布于西藏、四川、青海等地。藏医以常绿、小叶型、具鳞片烈香杜鹃的花、叶和嫩枝入药，藏名都孜达里、尕尔，其叶称巴鲁，其花称塔勒、巴如布[1]。烈香杜鹃在青藏地区有着悠久的使用历史，《度母本草》中记载：“味甘、苦、涩，消化后味甘、辛，性温，效柔、软、轻。治‘隆’‘赤巴’‘培根’病引起的喉炎音哑、肺病等症。” 《甘露本草明镜》中记载：“其叶味甘、涩，消化后味苦，性温，效锐。用于胃火衰退、食欲不振、皮肤病、四肢僵硬等症。”[1]近代研究表明，烈香杜鹃具有良好的祛痰、镇咳、平喘作用[2,3]，在抗氧化、细胞保护、抗炎、杀虫、平滑肌、中枢神经系统、心脑血管系统等方面也有着明显的效果[1,4-6]。值得注意的是，由于对呼吸系统具有显著作用，烈香杜鹃在1971年即被推广至全国，用于治疗慢性支气管炎[7,8]，这使得烈香杜鹃在以新型冠状病毒肺炎、严重急性呼吸综合征、中东呼吸综合征、甲型流感等呼吸系统传染病频发的大环境下，具有良好的开发价值，也吸引了越来越多研究者的关注。

在民族药的研究中，药效物质基础的阐述是民族药物现代化研究的主要内容之一，本文在查阅文献的基础上，对藏药烈香杜鹃中所含化学成分，尤其是近5年新发现的成分进行总结整理，并讨论了不同类型化学成分与其药理作用对应的关系，旨在为烈香杜鹃成分研究、药理作用研究及藏药的现代化综合开发利用提供借鉴。

1 化学成分

1.1 黄酮

黄酮类化合物是目前在烈香杜鹃中发现数量较多的有效成分。针对黄酮类成分的研究始于20世纪70年代[3]。在近5年中，范民霞等[8]于2016年从烈香杜鹃的乙酸乙酯部位中分离出山柰酚、二氢槲皮素和去甲丁香色原酮3种黄酮类。肖远灿等[9]于2018年利用高效液相色谱法测定了藏药烈香杜鹃不同部位的黄酮成分含量，发现烈香杜鹃叶中黄酮类成分含量最高，之后依次是嫩枝、花、老枝及根。Gui等[10]于2020年从烈香杜鹃的茎、叶中提取出山柰酚、 槲皮苷、(2R,3R)-花旗松素-3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖苷、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷、棉花皮素-3-O-β-D-半乳糖苷、异槲皮素、槲皮苷-3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖苷、杨梅素-3′-O-β-D-木糖苷和异槲皮苷-6′′-O-对羟基苯甲酸等9种黄酮类化合物。彭瑶等[11]于2021年利用烈香杜鹃中5种黄酮类成分建立一测多评法，可用于烈香杜鹃药材的质量控制。自1971年至今，已从烈香杜鹃的枝、叶、茎、根、花中分离鉴定黄酮类化合物32种(表1)。

表1 烈香杜鹃中的黄酮类成分Table 1 Component of flavonoids in Rhododendron anthopogonoides Maxim.

1.2 三萜及甾体

烈香杜鹃中三萜类及甾体类成分的研究起步较晚，马雪梅[15]于2004年从烈香杜鹃乙醇提取物的氯仿萃取部分中首次分离得到3-甲氧基-30-乙基-羽扇豆-5(6)-烯-羽扇豆醇、齐墩果酸、羽扇豆-20(29)-烯-3β-醇、烈香杜鹃素Ⅵ、烈香杜鹃Ⅶ、豆甾醇、烈香杜鹃素Ⅲ、β-谷甾醇以及3β-甲氧基-5α-麦角甾-7-烯等三萜及甾体类成分。在近5年中，范民霞等[8]于2016年从烈香杜鹃乙酸乙酯部位中分离出熊果酸。目前已从烈香杜鹃茎、叶中分离鉴定三萜类化合物16种(表2)，甾体类化合物5种(表3)。

表2 烈香杜鹃中的三萜类成分Table 2 Component of triterpenoids in R.anthopogonoides Maxim.

表3 烈香杜鹃中的甾体类成分

1.3 挥发油

烈香杜鹃中含有大量的挥发油成分，是其有特殊香气的原因。挥发油成分是烈香杜鹃中重要的活性成分，可用于治疗呼吸系统疾病，并有杀虫、抗菌的作用[2,20,21]。烈香杜鹃中挥发油化学成分的研究开展较早，20世纪80年代中国医学科学院及兰州医学院便对烈香杜鹃挥发油中的4-苯基-2-丁酮(即苄基丙酮)及其衍生物进行结构研究[22,23]。在近5年中，李明珠等[24]于2016年在烈香杜鹃叶和花的挥发油中分别鉴定出44种和58种化合物，其中叶的主要成分为苄基丙酮，其次是吉马酮和2-甲基-3-苯基-1-丙烯；花的主要成分为桉叶油二烯，另外莪术烯、吉马酮和(+)-γ-古芸烯含量也较高。祝清灿[25]于2020年利用烈香杜鹃中的苄基丙酮采用薄层色谱法建立了烈香杜鹃精油的质量控制标准。表4为从烈香杜鹃分离鉴定的挥发油类成分，由于挥发油成分种类较多，故表4中主要列举不同研究所得到的主要挥发油类成分物质及含量。如表4所示，挥发油类成分主要存在于烈香杜鹃的枝、叶、茎等地上部分，其中含量较高的挥发油类成分包括苄基丙酮(Benzylacetone)、γ-芹子烯(γ-selinene)、杜鹃烯(Neofuranodiene)和棕榈酸甲酯(Methyl palmitate)等。

表4 烈香杜鹃中含有的主要挥发油类成分Table 4 Component of volatile oil in R.anthopogonoides Maxim.

1.4 其他

除黄酮类、三萜类、甾体类和挥发油类物质外，目前从烈香杜鹃中还分离鉴定出包括杂萜、苯丙素、酰胺等类型在内的其他化学成分。近5年中，范民霞等[8]从烈香杜鹃醋酸乙酯部位分离出咖啡酸、反式阿魏酸、3,4-二羟基苯甲酸乙酯、4-(3,4-二羟基苯基)-2-丁酮、3,5-二羟基甲苯和原莪术醇等成分。Shi等[5]于2020年从烈香杜鹃中分离出8对杂萜异构体和4个非手性杂萜；通过光谱技术、X光晶体学分析及电子捕获检测器计算等技术表征这些成分的结构，发现(+)-/(-)-anthoponoid A-(+)-/(-)-anthoponoid G、(+)-daurrichromene D、Anthoponoids H和Anthoponoids I均未见前人描述，且(+)-/(-)-anthoponoid A和Anthoponoid I是首次发现的、分别具有六氢杂蒽结构和二萜单元的杜鹃属杂萜化合物；同时，部分成分被鉴定为NF-κB通路抑制剂，且(+)-anthoponoid E、(-)-anthoponoid G和Anthoponoid H对脂多糖诱导的RAW 264.7巨噬细胞炎症反应具有抑制作用。目前已从烈香杜鹃中分离鉴定出倍半萜、二萜、杂萜、苯丙素、酰胺类等其他类化合物共36种(表5)。

表5 烈香杜鹃中的其他类成分Table 5 Other components of R.anthopogonoides Maxim.

2 药理作用

2.1 止咳平喘祛痰

烈香杜鹃在1971年即被推广至全国，用于慢性支气管炎的治疗[8]。兰州医学院研究发现烈香杜鹃可减轻黏膜肿胀，松弛气管、支气管，并加速气管纤毛黏液运行速度，从而具有良好的祛痰平喘作用。同时烈香杜鹃可使气管黏膜柱状上皮损伤减轻，纤毛脱落有所恢复，气管、支气管内渗出物减少或消失。李淑玉等[20]通过小鼠氨雾法、电刺激引咳法，证明烈香杜鹃挥发油中4-苯基丁酮-2具有明显止咳、祛痰、平喘作用，属于中枢性镇咳药，其止咳强度较1/6剂量可待因稍弱。

2.2 抗炎

兰州医学院药物学教研组等[3]曾报道烈香杜鹃中总黄酮苷小叶枇杷素能降低大鼠因注射蛋清而引起的毛细血管通透性升高，进而使炎症减轻；另外利用棉球肉芽肿法发现，大鼠腹腔注射小叶枇杷素可抑制增生结缔组织干质量。戴胜军[17]对烈香杜鹃提取物进行抗炎活性筛选，结果显示烈香杜鹃中的黄酮及三萜类化合物均具有抗炎活性，在烈香杜鹃中黄酮及三萜类化合物单体物质浓度为1×10-5mol/L时，其对β-葡萄糖酸苷酶释放的抑制率分别为16.8%-44.1%和41.0%-43.6%。Shi等[5]发现烈香杜鹃中部分杂萜类化合物为NF-κB通路抑制剂，并对脂多糖诱导的RAW 264.7巨噬细胞炎症反应有明显的抑制作用。

2.3 松弛平滑肌

兰州医学院药物学教研组等[3]利用蟾蜍下肢血管灌流标本及家兔耳壳血管灌流标本研究烈香杜鹃对血管平滑肌的作用，结果发现烈香杜鹃中小叶枇杷素对血管平滑肌有兴奋作用；利用离体气管实验法发现小叶枇杷素可导致豚鼠气管平滑肌松弛，并延缓和减弱组织胺所致气管平滑肌痉挛。党月兰等[39]发现烈香杜鹃中4-苯基丁酮-2对豚鼠离体气管平滑肌有明显的松弛作用，并能对抗乙酰胆碱、组胺、氯化钡所致肠痉挛，同时对抗垂体后叶素所致的大鼠立体子宫平滑肌收缩，且对家兔末梢血管平滑肌展现出相应作用。

2.4 中枢系统作用

李淑玉等[20]发现烈香杜鹃中4-苯基丁酮-2可明显减弱小鼠的自由活动；其本身不引起小鼠睡眠，但能显著延长戊巴比妥钠所致小鼠的睡眠时间。另外，其不抑制呼吸，也不对抗尼可刹米所致呼吸中枢的兴奋，无止痛作用。

2.5 心脑血管系统作用

大剂量注射烈香杜鹃中棉子皮亭(Gossypetin)会导致家兔及犬的血压、呼吸及心搏产生相应变化[3]。烈香杜鹃中挥发油对离体大鼠心脏有减慢心率和降低心脏收缩力的作用，且可使大鼠心电图呈现心房开始除极到心室开始除极的时间(P-R)、心室除极和复极的全过程所需的时间(Q-T) 间期延长且心室除极过程(QRS) 增宽的现象。另外，烈香杜鹃挥发油可阻断由垂体后叶素引起的兔与大鼠心肌细胞复极异常；明显提高实验鼠因急速性减压导致的缺氧耐受力；加强麻醉犬类颈内动脉血流量；对麻醉兔有明显的一过性降压作用[40,41]。李淑玉等[20]利用颈动脉血压测定法及柯氏心动描记法发现，烈香杜鹃中4-苯基丁酮-2会引起家兔血压在3 h内持续下降，同时心搏略有增强，呼吸次数略减但幅度加大；若3 h内连续给药2-3次，血压会明显下降，呼吸抑制，心搏减弱。

2.6 其他

兰州医学院防治慢性气管炎研究组[2]发现烈香杜鹃乙醇提取物中的黄酮类成分对肺炎球菌(Streptococcuspneumoniae)、甲型链球菌(α-hemolyticstreptococcus)、卡他球菌(Neisseriacatarrhal)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)及白色葡萄球菌(Staphylococcusalbicans)均有抑制生长的作用。刘彬[32]研究发现烈香杜鹃挥发油对枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌(Escherichiacoli)、普通变形菌(Proteusvulgaris)及巨大芽孢杆菌(B.megaterium)的抑菌效果均比苯甲酸类强。Iwata等[35]研究发现烈香杜鹃叶及嫩枝60%乙醇提取物抑制了化合物48/80诱导的大鼠肥大细胞组胺的释放，表明烈香杜鹃有成为抗过敏药物的可能。严林等[42]采用浸叶法和点滴法研究发现，烈香杜鹃挥发油对门源草原毛虫(Gynaephoramenyuanensis)幼虫具有很强的胃毒、触杀活性和拒食作用，并对其产生生长抑制。Yang等[33]研究发现烈香杜鹃地上部分挥发油对玉米象(Sitophiluszeamais)具有显著的毒力，其中 4-苯基-2-丁酮对玉米象有明显的接触毒性 (LD50=6.98 μg)，其毒性较1,4-桉树脑和橙花醇更强。另外 4-苯基-2-丁酮(LC50=3.80 mg/L)和1,4-桉树脑(LC50=21.43 mg/L)对玉米象成虫也有较强的熏蒸毒性。Jing等[4]研究了烈香杜鹃粗提物及不同组分提取物的抗氧化活性、还原能力、DPPH自由基清除能力、ABTS自由基清除能力、超氧自由基清除能力、羟基自由基清除能力和一氧化氮自由基清除能力的影响，以及烈香杜鹃提取物对缺氧损伤PC12细胞的保护作用，结果发现烈香杜鹃正丁醇部位抗氧化活性最强，正己烷部位抗氧化活性最低，乙酸乙酯和正丁醇部位在缺氧条件下对PC12细胞具有保护作用，可显著提高缺氧状态下PC12细胞存活率，表明乙酸乙酯和正丁醇部位能够通过直接清除自由基和调节内源抗氧化酶来保护PC12细胞免受缺氧所致的损伤。

3 展望

藏医药是在吸收融合中医药、印度医药和大食医药等理论的基础上，通过长期实践形成的独特医药体系，是我国传统民族医药学宝库中的瑰宝，2006年被国务院列入第一批国家级非物质文化遗产名录。藏药作为我国较为完整、较有影响的民族药之一，目前对其研究存在着明显的问题，如缺乏质量标准及物质基础研究，导致藏医药与中医药、现代医药之间差距不断拉大，使得藏药应有的经济价值和社会价值不能有效发挥，特色优势尚未充分体现。

近些年，伴随着国家对民族医药发展的大力扶持，民族医药发展逐渐呈现出良好的态势。烈香杜鹃作为常用藏药，对其现代化研究已涵盖药理药效、毒性分析、化学成分、质量控制等多个方面[41-45]。目前从烈香杜鹃中已分离鉴定出黄酮类、三萜类、甾体类、挥发油类，以及杂萜、苯丙素、酰胺等诸多成分，同时也已明确烈香杜鹃在治疗呼吸系统疾病、抗炎、杀虫、治疗心脑血管系统疾病等方面有着明显的效果。此外，烈香杜鹃中还含有部分已在其他杜鹃花属植物中发现的有效成分，有着诸如抗HIV病毒[46]、抑制组胺及一氧化氮释放[47]、抑制酪氨酸酶活性[48]、免疫调节[49]、潜在抗癌[50]、抑制淀粉样β蛋白聚集[51]等作用，这都说明烈香杜鹃有着极大的药用价值及开发潜力，为基于藏药的新药开发提供了选择。

通过比对可以发现，烈香杜鹃中黄酮类成分水溶性良好，是烈香杜鹃传统水提使用时的重要有效成分，如棉花皮素、金丝桃苷、槲皮素及山柰酚等具有显著的祛痰、镇咳作用，是烈香杜鹃治疗慢性气管炎的主要有效成分[2,3,15]，部分黄酮类成分还具有抗炎[3,17]、抗氧化、保护细胞免受缺氧损伤[4]以及松弛血管平滑肌、支气管平滑肌的作用[3]；挥发油类成分是烈香杜鹃中另一类重要的活性成分，具有镇咳平喘[2,3,20]、心血管抑制及提高缺氧耐受力[29,41]、降压及中枢抑制[20]、松弛平滑肌[39]以及抑菌杀虫[21,32,33]等作用；三萜及甾体类具有良好的抗炎作用[15,17]，四环二萜型植物毒素及部分杂萜具有较好的杀虫、兴奋肌梭、激活细胞膜[17]以及抗过敏[35]的作用；酚类成分则具有良好的抗氧化作用[4]。以上对比为后续藏药烈香杜鹃的现代化研究带来了新的思考，例如，针对具有不同药理作用的有效成分类型，或针对某些有效成分类型(如挥发油类)在不同部位分布亦不同的具体情况，建立新的质量评价体系，对烈香杜鹃进行科学的质量评价，以解决缺乏质量评价体系这一制约传统藏药发展的瓶颈问题。本文对烈香杜鹃中已见报道的化学成分，尤其是近5年新发现的成分以及主要药理作用进行归纳总结，旨在为烈香杜鹃的进一步研究提供参考。