重度子痫前期孕妇血清Endocan表达水平及其对胎儿生长受限的预测价值

韩 曦，党 群，胡 盈，张 矛，王亚琴，谢小娟

（陕西省人民医院a.产科；b.省临检中心，西安 710068）

胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）是围产儿死亡的第二大原因，可导致新生儿窒息、脑瘫、认知障碍及成年后的心血管及内分泌疾病等近远期并发症。重度子痫前期是妊娠期高血压疾病中的常见类型，其子宫螺旋小动脉的灌注不足，导致胎盘血流灌注下降，易并发FGR。因此，探讨重度子痫前期并发FGR的危险因素，对降低新生儿的死亡风险，改善围产儿结局至关重要。内皮细胞特异性分子（endothelial cell specific molecule-1, Endocan）是活化的内皮细胞分泌的蛋白多糖，参与调控细胞迁移及新生血管的形成，是内皮功能障碍的新型标志物[1]。研究表明子痫前期组孕妇及新生儿的Endocan表达显著升高，且与新生儿的出生体重及胎盘重量呈负相关[2]。这表明Endocan的异常表达可能参与调控子痫前期孕妇胎儿的生长发育，但目前尚缺乏直接证据。因此，本研究以此为切入点，分析重度子痫前期孕妇血清Endocan的表达水平及其对FGR的预测价值，以期为临床诊疗和预防提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象 实验组选取2020年6月～2021年12月于陕西省人民医院分娩的90例重度子痫前期并发FGR孕妇，对照组选取同期160例重度子痫前期未并发FGR孕妇。重度子痫前期诊断符合美国妇产科医师学会《妊娠期高血压和子痫前期指南2019版》标准[3]，FGR诊断符合美国妇产科医师学会《胎儿生长受限指南2021版》标准[4]。排除标准：双胎或多胎妊娠者；并发胎儿畸形、胎儿死亡、其他妊娠并发症者；并发严重的心、脑、肝、肾功能不全疾病者；既往有高血压、糖尿病或心脑血管疾病史者；临床资料缺失或不完整者；患精神疾病和中途退出研究者。两组患者在年龄、平均身体质量指数及孕产次之间差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会审核批准，参与研究的患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与试剂 Endocan酶联免疫吸附试剂盒（上海拜力生物科技有限公司）；全自动酶标仪（美国BioTek公司Elx808）。

1.3 方法

1.3.1 收集所有患者的临床资料，记录收缩压、舒张压、24h尿蛋白、血清清蛋白和母婴结局。

1.3.2 患者空腹抽取3ml外周静脉血，3 000r/min离心10min，吸取血清；按照试剂说明书，采用酶联免疫吸附法检测血清Endocan。

1.3.3 以选取对象为因变量（重度子痫前期未并发FGR=0，重度子痫前期并发FGR=1），将年龄、血压升高孕周、收缩压、舒张压、孕产次、尿蛋白、血清清蛋白和Endocan作为自变量，纳入单因素Logistic回归分析；将单因素Logistic回归分析中有统计学意义指标作为自变量，纳入多因素Logistic回归分析。

1.3.4 以实验组为阳性样本，观察组为阴性样本，绘制血清Endocan、尿蛋白及舒张压对重度子痫前期患者FGR的预测价值。

1.4 统计学分析 采用SPSS 25.0软件统计分析。计量资料采用Shapiro-Wilk(SW)方法进行正态性检验；正态分布的计量资料，以平均值±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布数据，以中位数四分位间距[M(P25～P75）]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料采用百分比（%）表示，组间比较采用卡方检验；以P＜0.05为差异具有统计学意义。单因素及多因素回归分析采用Logistic回归模型。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析血清Endocan对重度子痫前期FGR的预测价值。

2 结果

2.1 两组临床指标和血清Endocan表达 见表1。与对照组相比，实验组孕妇的收缩压、舒张压、24h尿蛋白、血清Endocan表达显著升高，而血清清蛋白明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。实验组孕妇产后出血、低蛋白血症及HELLP综合征的发病率较对照组显著升高，而新生儿的身长、体重及Apgar评分较对照组显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组临床指标和血清Endocan表达[±s, M(P25～P75),%(n)]

表1 两组临床指标和血清Endocan表达[±s, M(P25～P75),%(n)]

类 别 对照组（n=160） 实验组（n=90） Z/t/χ2 P收缩压（mmHg） 168（163～176） 170（165～178） -2.12 0.034舒张压（mmHg） 107（101～112） 110（105～120） -4.13 ＜0.001 24h尿蛋白（mg/24h） 987.8（392.9～3 164.5） 3 420.3（1 504.0～6 285.0） -5.86 ＜0.001血清清蛋白（g/L） 28.86±4.34 27.50±4.46 2.25 0.020血清Endocan（pg/ml） 331.44±63.07 449.18±166.68 7.99 ＜0.001发病孕周 34(30～37) 31(29～34) -3.82 ＜0.001胎盘早剥 0（0） 2.2（2） 3.58 0.130产后出血 7.5（12） 15.6（14） 4.01 0.040低蛋白血症 33.1（53） 71.1（64） 33.38 0.001眼底出血 3.1（5） 6.7（6） 1.72 0.210 HELLP综合症 0.6（1） 5.6（5） 5.98 0.020新生儿体重(g) 2 690(1 985～3 000) 1 580(1 208～1 933) -9.14 ＜0.001新生儿身长(cm) 47(45～49) 42(38～44) -8.63 ＜0.001 Apgar 评分 1min 9(9～10) 9(8～9) -4.86 ＜ 0.001 5min 10(10～10) 10(10～10) -2.15 0.030 10min 10(10～10) 10(10～10) -3.84 ＜0.001

2.2 重度子痫前期FGR发病的危险因素 单因素Logistic回归分析显示，血压升高孕周、收缩压、舒张压、24h尿蛋白、Endocan及血清清蛋白是子痫前期并发FGR的危险因素，见表2。多因素Logistic回归分析显示，舒张压、24h尿蛋白及Endocan为重度PE发生FGR的危险因素，见表3。

表2 重度子痫前期患者发生FGR的单因素Logistic回归分析

表3 重度子痫前期患者发生FGR的多因素Logstic回归分析

2.3 重度子痫前期血清Endocan及相关指标对FGR的预测价值 见图1。各指标预测重度子痫前期患者FGR的曲线下面积分别为血清Endocan 0.727（95%CI：0.654～0.800），尿蛋白 0.723（95%CI：0.660～0.786），舒张压 0.657（95%CI：0.586～0.728），血清Endocan+尿蛋白0.795（95%CI：0.733～0.856），血清Endocan+舒张压0.782（95%CI：0.718～0.846），尿蛋白+舒张压0.723（95%CI：0.658～0.789），血清Endocan+尿蛋白+舒张压0.828（95%CI：0.773～0.884）。其中，血清Endocan+尿蛋白+舒张压联合指标预测重度子痫前期患者FGR的曲线下面积最大，预测价值最高。

图1 血清Endocan及相关指标预测重度子痫前期FGR发病的ROC曲线

3 讨论

重度子痫前期是妊娠期特发性疾病，其以头痛、眼花、消化系统症状及抽搐为主要临床表现，具有病情进展迅速、新生儿并发症多、死亡率高的特点[5]。常伴有胎盘早剥、FGR，子痫等并发症，其中FGR是最常见的并发症。有研究表明重度子痫前期患者FGR的发病率高达66.67%[6]，且在诊断后缺乏有效的治疗措施，严重影响新生儿的预后，是造成围产儿死亡的重要原因。因此，探讨重度子痫前期患者FGR的发病危险因素对其临床预防具有重要意义。

Endocan是一种分子量为50KDa的可溶性硫酸皮肤素蛋白聚糖，由血管内皮细胞分泌，其通过与生物活性蛋白相互作用，在细胞黏附、增殖及新生血管的形成中发挥重要作用，是内皮功能障碍和炎症的重要标志物[7]。Endocan可作为内皮功能障碍和炎症侵袭性疾病，如新诊断的高血压、慢性肾病等的新标记物。在一项回顾性研究中，胎儿生长受限组Endocan为792.9ng/L，显著高于正常对照组的441.7ng/L[8]。最新的研究报道中，早发型子痫前期孕妇血清Endocan-1表达为695±80pg/ml，显著高于对照组的338±30pg/ml[9]。但是，目前国内尚无文献报道子痫前期孕妇血清Endocan表达水平及其与FGR的相关性。本研究结果显示重度子痫前期患者中，FGR组Endocan的表达显著升高，且是FGR发病的独立危险因素之一。分析其原因可能是子痫前期患者存在免疫过度激活现象，炎症免疫因子TNFα和IL的表达显著升高，从而促进血管内皮细胞对Endocan的合成及分泌；而升高表达的Endocan，通过与淋巴细胞功能相关抗原结合，破坏后者与细胞间黏附分子的相互作用，进而抑制机体预防过度免疫的分子机制，新生血管形成障碍；从而促使胎盘发育异常，甚至胎功能不全，最终导致胎儿生长受限[10-11]。

KUCUCBAS等[8]研究发现，血清Endocan的表达与新生儿Apgar评分呈负相关，本研究也有相似的发现，提示Endocan可作为预测新生儿结局的指标。不仅如此，Endocan表达与预测FGR的有效指标，如胎盘生长因子和子宫动脉PI显著相关[10-11]；这种潜在联系也侧面表明Endocan可能在FGR的预测中发挥一定作用。本研究通过ROC曲线分析发现，Endocan与尿蛋白及舒张压三者联合检测对FGR的预测价值最高，这可能与重度子痫前期和胎儿生长受限发病为异质性疾病，多种因素参与疾病发生发展有关。因此，单一指标预测存在偏倚，可联合多项指标预测，以提高预测的准确性。值得注意的是，Endocan与重度子痫前期并发FGR发病的研究尚处于起步阶段，其调节疾病发生发展的分子机制仍需进一步研究探讨。

重度子痫前期孕妇血清Endocan表达升高是FGR的独立危险因素，其高表达的重度PE患者更易发生FGR；血清Endocan高表达在一定程度上也反映疾病的严重程度及预后，为临床评估母婴结局提供一定依据。本研究样本量偏小，研究结果存在一定的偏倚，后续有待扩大样本量进一步证实。此外，本研究未纳入其他血管内皮功能障碍及免疫炎症的相关指标，机制学方面的探讨有限，后续可增加相关指标以深入研究Endocan影响重度子痫前期并发FGR的发病机制。