杨淑莲治疗多发性骨髓瘤经验

李迎巧，高二超，王茂生

(廊坊市中医医院，河北 廊坊 065000)

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)系起源于骨髓浆细胞，以单克隆性免疫球蛋白增殖为特征的恶性肿瘤性疾病，随着对其研究的深入，新药的开发层出不穷，多发性骨髓瘤的治疗已经进入免疫治疗时代，临床表现呈高度异质性，以骨痛、病理性骨折、贫血、发热、感染、蛋白尿及肾功能不全等为主要表现。在血液系统疾病中，其发病率仅次于淋巴瘤，位居第 2 位，约占血液系统恶性肿瘤的 10%[1]。本病好发于老年人，发病率为(2～3)/10万人，平均发病年龄为69岁[2]。随着我国逐渐进入老龄化时代和检测手段的不断进步[3]，本病的发病率呈指数增长，且呈年轻化趋势。虽然本病现代医学治疗进入免疫治疗时代[4-5]，脂质体药物[6]、CAR-T、Daratumumab等药物的上市，结合自体造血干细胞移植，但仍属于临床不可根治性疾病。全国名老中医经验继承指导老师、河北省首届名中医杨淑莲教授结合多年中医辨治经验，临证强调“五脏一体，病本于肾”，应用益肾、活血、解毒三法，结合精准分层、分期论治、辨证辨病相结合治疗多发性骨髓瘤疗效显著，可明显控制疾病进展，减轻化疗并发症，保障化疗的进行，明显提高患者生存质量，延长患者生存期。笔者有幸随杨教授出诊，略得恩师诊治经验，总结以飨读者。

1 病因病机-肾虚为本，邪毒、瘀血为标

传统中医学对本病尚无统一病名，根据其临床特征，如骨痛、腰痛、乏力、发热等，归属于中医学的“骨痹”“骨蚀”“骨瘤”“虚劳”“腰痛”“癥瘕”等范畴，目前国家中医药管理局全国中医血液病重点专科协作组将其命名为“骨髓瘤”[7-8]。杨淑莲教授认为本病临床起病隐匿，多以骨痛、腰痛、溶骨损害为首发症状，为脏腑虚损、气血不足、痰瘀痹阻、邪毒内蕴所致。病机具有肾虚为本，邪毒、瘀血为标的特点，肾虚不能主骨生髓，气血生化乏源，肌肉筋骨失其濡养，痰瘀毒邪乘虚流注于骨，搏结于内，胶结不散，形成骨痛、骨蚀，病位在骨髓，涉及肝脾肾等脏，尤以肾虚为本。如《灵枢·刺节真邪》曰：“邪气者，虚风之贼伤人也，其中人也深，不能自去……内搏于骨则为骨痹……虚邪之人于身也深，寒与热相搏，久留而内著……内伤骨而为骨蚀。”《素问·痹症》曰：“骨痹不已，复感于邪，内合于肾。”《诸病源候论》曰：“骨痹不已，又遇邪，以移于肾”，为本病肾虚为本提供了理论支持。而脾主运化，肝主筋而藏血，肝肾同源，精血互生，肝肾亏虚，筋骨失养，则骨不坚，骨痛易折；脾虚运化失常，水谷精微不能化生气血，肌肉四肢失其充养致乏力；气虚运血无力，致使气虚血瘀；脾肾两虚，气化失司，水湿内停，聚湿成痰；痰瘀互结，外合邪毒，留连筋骨之间，搏结于骨，故易出现骨蚀及骨痛，经久难愈；毒邪内蕴，日久化热，耗血伤津，迫血妄行，可见发热、乏力、出血等症。故本病为本虚标实之证。正虚于肾，邪毒蕴于髓，因毒致虚，因虚致瘀，毒瘀互结，构成了MM中医病机的主线[9]。现代中医的回顾性及前瞻性研究也从不同角度提供了MM 的“肾虚”病机的数据支持[10]。

2 辨证施治 虚实为纲

杨教授认为本病本虚标实为特点，临床往往虚实夹杂，故治疗首当辨别虚实。虚责之肝脾肾之阴阳气血亏虚，实责之痰凝、血瘀、热毒。治疗当分清标本缓急，急则治标，缓则治本。补益肝肾、健脾益气、调和气血阴阳当为治疗之重点，根据血瘀、痰浊、热毒等标证不同，活血化瘀、祛痰通络、清热解毒随证加减治疗。但当痰瘀痹阻或热毒炽盛时，应急则治标，当以祛邪为先。治疗中在谨守病机的基础上“观其脉症，知犯何逆，随证治之”。临床辨证多分为痰瘀痹阻、热毒炽盛、肝肾阴虚、脾肾阳虚、气血两虚等五型。痰瘀痹阻证多见于疾病早期，常伴有腰痛、胸痛、胁痛等，或有鼻衄、齿衄，面色紫暗或晦暗，治宜涤痰散结，化瘀解毒，方选涤痰汤合膈下逐瘀汤加减；热毒炽盛证见于外邪入里化热、或脏腑虚损，气血阴阳失于调和，毒热内生者，常伴有高热不退，头痛，骨痛剧烈，烦躁不安，鼻衄齿衄，皮肤瘀斑，小便黄赤，大便干结，治宜清热凉血解毒，方选犀角地黄汤合清瘟败毒散加减；肝肾阴虚证见于精亏血少，脏腑机能虚亢者，常伴有身热骨痛，盗汗，头痛耳鸣，目花眼干，口燥咽干，腰膝酸软，烦躁易怒，五心烦热，尿赤便干等，治宜滋肾养肝，清热解毒，方选三才封髓丹合二至丸加减；脾肾阳虚证多见于元气亏损，脏腑机能衰退者，常伴有面色无华，畏寒肢冷，小便清长，大便溏薄，面浮肢肿，脘闷纳差，自汗，骨痛酸软，或见阳痿、滑精等。治宜温肾健脾，化瘀通络，方选右归丸加减等；气血两亏证多见于年老体弱或病程日久、耗气伤精者，常伴有头晕乏力，腰膝酸软，骨痛隐隐，心悸气短，纳呆食少，可兼有气虚血瘀的表现。治宜益气养血，补肾通络，方选八珍汤或归脾汤加减。

杨淑莲教授近年在上述辨证分型基础上结合多年诊疗经验，认为本病常常症候兼夹，虚实共存，临证难以精确分证，但肾虚、血瘀、邪毒均有不同程度体现，故提出益肾活血解毒法为本病的治疗大法，逐步形成验方益肾活血解毒方为基础方剂，上述分证均可在此基础上加减。基本方组成：党参、生地黄、半枝莲各15 g，黄芪、白花蛇舌草各30 g，枸杞、当归、黄药子各10 g，地龙9 g，蜈蚣3条，乳香、没药、甘草各6 g。根据患者证候，将三法贯穿治疗始终，临床应用时各有侧重，如肾阳虚者，加附子、肉桂各6 g，巴戟天、菟丝子、杜仲、补骨脂、淫羊藿各15 g，肉苁蓉、鹿角胶各10 g等药物；肾阴虚者，加生熟地、丹皮各12 g，山萸肉、女贞子、旱莲草、地骨皮各15 g，鳖甲30 g；痰瘀互阻者加象贝母10 g，清半夏12 g，夏枯草15 g等；脾虚者，加山药、薏苡仁、茯苓各30 g。临证亦可据患者典型症状加减：如骨痛明显者，加蜈蚣3条,全蝎5 g,地龙10 g,三棱、莪术各15 g或活络效灵丹等；蛋白尿者，加益母草15 g,泽兰12 g,芡实、金樱子各30 g等；血尿明显者，用大小蓟、藕节、茜草各15 g,白茅根炭、地榆炭各30 g等；肾功能损伤，尿素氮、肌酐升高者加用车前子、石韦各30 g，扁蓄15 g，大黄、黄连各6 g等。

3 精准分层，分期论治

杨教授指出，将现代医学的检测手段，与中医辨证治疗有机结合，可更好地提高中医疗效[11]。结合MM目前西医常用的DS分期系统及修订的IPSS(IPSS-R)等评分系统，将患者精准分层；低危组多为Ⅰ期患者，肿瘤负荷轻，病变相对轻微，正尚未甚虚，而邪多实，此时以攻伐为主，以解毒化瘀为主，兼以健脾补肾扶正；高危组多为Ⅲ期患者，存在高肿瘤负荷，骨骼溶解、肾损害等靶器官损害严重，甚而肾功能衰竭、病理性骨折，且多存在不良遗传学特征。此时病情重，正衰邪盛，治疗上补虚扶正为主，祛邪为辅，不宜攻伐太过，一味攻伐瘀毒，则正气会进一步受损，使病情迁延难愈。标危组，则正已虚，邪已实，要以扶正祛邪并举，审时度势。

结合治疗过程，可分为化疗期、化疗间歇期、化疗后期。各期针对不同病机的演变，方药各有侧重。化疗期，VRD、VAD、VCD等方案化疗药石攻伐，多伴有四肢末梢麻木、疼痛的周围神经病变和便秘、恶心、呕吐等胃肠道反应。杨教授指出现阶段患者以扶正气、健脾胃为主，佐以活血解毒。在辨证论治基础上，如恶心、呕吐明显者，给予二陈汤、小半夏汤等[12]加减，同时可应用法半夏、生姜汁等神阙穴穴位贴敷治疗，明显减轻患者化疗胃肠道不良反应，提高患者化疗耐受性；如伴四肢末梢麻木、疼痛的周围神经病变可联合黄芪桂枝五物汤[13]、当归四逆汤加蜈蚣、地龙等虫类药治疗，并可联合中药泡浴、针灸等治疗。如化疗间歇期，强调初期仍以扶正补肾、益气养血为主，改善化疗导致的骨髓抑制，中后期，正气来复，可加大解毒抗癌之品的用量以祛邪，兼以活血化瘀。中医药贯穿疾病始终，取得更好疗效。

4 病症结合辨治合并症

杨教授认为血液病为临床难治之重症，单纯辨证论治在临床中稍有偏颇，临症之时，应注重辨证论治基础上联合辨病论治。有病始有证，辨证方能识病，识病后方可施治，故辨证与辨病密不可分[14]。MM是一种异质性很强的临床综合征，临床有以骨痛为首诊者，亦有贫血或肾损害为突出表现者，杨教授采用辨证辨病相结合思路治疗MM相关并发症，临床中常获良效。

4.1 溶骨损害 溶骨损害是本病常见并发症，骨痛、骨质疏松为其主要表现，致病之脏责之于肾。《医经精义》云：“肾藏精，精生髓，髓养骨，肾之合也，髓者，精之所生也，精足则髓足，髓在骨内，髓足则骨强。”MM多发于老年人，女子“七七”和男子“八八”，先天肾气衰微，骨失所养，痰瘀毒邪乘虚而入，内外互扰，相互胶结，致骨痛难忍。杨教授指出骨痛的关键在于 “不通则痛”，加蜈蚣、全蝎、地龙、三棱、莪术等活血化瘀通络止痛，并酌加续筋接骨之品，如补骨脂、骨碎补等，每获良效。并可给予中药生南星、生附子、生川乌、五灵脂、麝香、冰片、重楼、芦根、黄药子、穿山甲、皂角刺各适量，共研极细末和匀，制成散剂，于患者疼痛最剧烈或阿是穴位置敷药，如疼痛范围模糊者，可选取周围穴位进行敷药。适用于多发性骨髓瘤阳虚型患者有骨骼疼痛者。

本病临床表现往往虚实夹杂，如肾虚分阴阳。偏于肾阳虚者加用附子、肉桂、杜仲、巴戟天、菟丝子、补骨脂、肉苁蓉、鹿角胶、淫羊藿等温补肾阳之品；偏于肾阴虚者加用生熟地、枸杞、鳖甲、山萸肉、山药、丹皮、女贞子、墨旱莲、地骨皮等滋阴补肾泻热之品；以瘀血症状突出者加用桃仁、红花、蒲黄、赤芍、丹参、血竭、炒五灵脂等活血祛瘀，通络止痛；痰浊阻络加用祛痰通络药物如橘红、半夏、白芥子、山慈菇、天南星、胆南星、全蝎等。各型均可适当配伍强筋壮骨之品，如牛膝、川断、桑寄生等。

4.2 肾损害 肾损害是多发性骨髓瘤的严重并发症，约占骨髓瘤患者的50%[15]，如单纯化疗，患者生存期一般少于两年。杨师强调肾精亏虚是其根本病因，肾虚失固，统摄失常，精微外泄，与肝脾亦密切相关。正气本虚，加之痰瘀毒邪壅滞于内，致使水道失调，气化失司，浊毒内生，加重肾脏损害。临床表现虚实夹杂，治疗较为棘手。针对治疗之法现代许多医家提出扶正祛邪，扶正当以补肾为主，兼以健脾益气、养血疏肝。祛邪当以活血化瘀、清热解毒为要，佐以祛痰通络。

疾病之初，正虚邪实，正虚尚未突出，注意此时不可大量投以补益固摄之品，以防邪之难去。活血化瘀药物可有效的改善肾脏微循环，调节免疫，减少尿蛋白的排泄，改善肾功能[16-17]。如热毒炽盛者，以清热解毒为主，兼以扶正，热毒去，营血宁，脏腑功能恢复。

病久耗气伤精，日久及阳，或失治误治之后耗伤气血，出现肝肾阴虚、气血不足、脾肾阳虚等证，治疗当以扶正固本为主。治肾之要，本着阴中寓阳、阳中寓阴的原则，常用补肾药物有怀山药、何首乌、女贞子、墨旱莲、山萸肉、紫河车、肉苁蓉、巴戟天、菟丝子、桑椹子、枸杞、补骨脂、锁阳等，脾肾阳虚者预后不良，正气不足，命门火衰，多用淫羊藿、巴戟天、杜仲、肉苁蓉、菟丝子等温润补阳之品，使命门之火，缓缓图之，大辛大热之品应中病即止。气血不足者常伴有气虚血瘀之证，故常应用活血养血之品，如丹参、当归、赤芍、鸡血藤等，配伍黄芪、党参，使脾气健运，气血得生，得以济养先天，使肾气充沛，统摄有权，精关得固。可重用黄芪至60～100 g。同时配合丹参川芎嗪注射液、黄芪注射液，诸药合用可有效改善肾脏微循环，清除蛋白尿。

此外，中医外治法对肾衰竭患者也有一定的治疗作用，促进毒素排泄。如中药保留灌肠，药物组成为大黄、煅牡蛎、黄芪各30 g。热邪明显者加蒲公英、黄柏等；血瘀明显者可加槐花、丹参、益母草；脾肾阳虚者加附子，大黄减量应用。针对不宜应用中药灌肠或极度虚弱者，可应用中医离子导入治疗或中药穴位贴敷等治疗[18]。

5 活血化瘀贯穿始终

杨淑莲教授团队采用丹参注射液配合小剂量CTX治疗MM可以缓解患者的高黏滞综合征，有利于钙的吸收，促进血液循环，减少骨痛，二药合并治疗MM不良反应小，16例患者中部分缓解9例，进步7例[19]。此后，进一步探讨了丹参酮抑制多发性骨髓瘤(MM)RPMI8226细胞生长及其对细胞黏附分子CD54和血管内皮生长因子(VEGF)表达的影响，结果表明丹参酮对RPMI8226细胞具有明显的生长抑制作用，呈量效关系；丹参酮可诱导RPMI8226细胞凋亡，作用于RPMI8226细胞48 h导致VEGF和CD54表达减少。结论表明丹参酮抑制RPMI8226细胞的生长，诱导其凋亡，同时降低VEGF、CD54等细胞黏附分子表达[20-21]，该项研究为活血化瘀治疗多发性骨髓瘤提供理论支持，并强调活血化瘀可贯穿疾病治疗始终。

6 善取虫类之品

早在《山海经》《五十二病方》中均有关于中医学对虫类药的认识记载。之后《神农本草经》也对虫类药进行了归纳总结，如全蝎、水蛭、僵蚕、蜜蜂等[22]。虫类药物，一方面为血肉有情之品，具有扶正之功效，可以壮阳益肾、补益培本;另一方面因其药专力宏，具有祛邪之功效，可入里入络，直达病所，以攻坚破积、活血化瘀[23-24]。MM多发于老年人，此时天癸将尽或已尽，虚、毒、瘀胶结，不易消散，一般草木之品无力驱散，而虫类善动，飞升走窜，其性猛而力专，堪此重任。正如叶天士所言:“久病邪正混处其间，草木不能见效，当以虫蚁疏通逐邪。”吴鞠通所言:“以食血之虫，飞者走络中气分，走者走络中血分，可谓无微不入，无坚不破。”虫类药可直击病所以搜剔毒瘀。

7 讨 论

多发性骨髓瘤是血液恶性疾病中常见的肿瘤性疾病，随着对其研究的深入，新药的开发层出不穷，多发性骨髓瘤的治疗已经进入免疫治疗时代，使得患者疗效进一步提高，生存期延长，但对于本病仍不可治愈，中医药在提高患者生活质量及减毒增效中发挥着重要作用[29]。杨教授针对其“虚、毒、瘀”的病机，提出益肾、活血、解毒三法，在临床治疗中采用辨证与辨病相结合，并积极汲取现代医学对本病的精准分层，强调分子遗传学检查的重要性，治疗过程中灵活运用三法，并以化疗分期，针对各期中，扶正、祛邪用药各有侧重。同时本病易合并贫血、骨病、周围神经病变及肾损害等并发症，杨教授对其并发症的治疗也有其独到的临床经验，证实血瘀在疾病过程中参与，强调活血化瘀的治疗贯穿疾病始终。同时强调中医药的治疗应全程参与，才能为多发性骨髓瘤患者带来更好的生存质量。