恶性肿瘤咽后淋巴结转移的诊治进展△

余洪猛 薛凯 孙希才 张焕康 刘全 赵可庆 顾晔 宋小乐

[1.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 上海 200031；2.中国医学科学院内镜下鼻颅底肿瘤外科治疗技术创新单元(2018RU003) 上海 200031；3.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院神经外科 上海 200031]

咽后淋巴结(retropharyngeal lymph nodes,RPLNs)位于咽后间隙，引起其肿大的原因包括炎症性疾病(细菌或结核分枝杆菌感染)和肿瘤(淋巴瘤或恶性肿瘤转移)，其中鼻咽癌是发生RPLNs 转移的最常见肿瘤[1]。影像学检查是诊断恶性肿瘤RPLNs 转移的主要方法，其中磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)的准确度最高[2-3]。由于RPLNs 位置深、解剖结构复杂、空间狭窄，因此难以进行病理活检。目前，恶性肿瘤RPLNs 转移的治疗没有标准方案，常用方法包括放射治疗(简称放疗)、化学治疗(简称化疗)以及手术治疗[1,4-6]。从传统开放入路到近年经口机器人手术，再到近期内镜经口入路，RPLNs切除术经历了从创伤大、副损伤多到微创、精准、安全的发展历程。本文将从解剖、诊断及治疗3 个方面对恶性肿瘤RPLNs 转移的诊疗进展进行综述。

1 RPLNs的解剖

颈部淋巴结有多种分类方法。根据解剖部位不同，颈部淋巴结分为颈浅淋巴结、颈深淋巴结上群、颈深淋巴结下群、舌骨下淋巴结、喉前淋巴结、气管前淋巴结、气管旁淋巴结、RPLNs、颏下淋巴结以及下颌下淋巴结[7]。根据颈清扫术中淋巴结所在部位不同，将颈部淋巴结分为Ⅰ～Ⅶ区[8]，但其中并不包含RPLNs。在第7 版UICC/AJCC 鼻咽癌TNM 分期中首次纳入RPLNs，并在第8 版分期中进行更新，将位于环状软骨下缘以上、最大径≤6 cm、单侧或双侧RPLNs 转移定义为N1[9-10]。根据放疗靶区不同，颈部淋巴结分为Ⅰ～Ⅹ区，RPLNs 为Ⅶa区[11]。目前尚无关于RPLNs 手术分区的研究。

RPLNs 位于颈部复杂的筋膜系统中，毗邻重要的血管、神经及肌肉组织，熟练掌握RPLNs 相关的解剖对其准确治疗至关重要。

1.1 咽后间隙和翼状筋膜 咽后间隙前方为咽颅底筋膜(颈深筋膜中层)，后方为翼状筋膜，此筋膜和后方的椎前筋膜之间为危险间隙[12-13]。咽颅底筋膜是一层位于咽部黏膜下的致密组织，是咽上缩肌向颅底的延续，其下界为咽上缩肌上缘，向上附着于咽缝、枕骨以及颞骨岩部，维持咽上缩肌上方咽腔的开放，并沿头长肌前方向外延续，从翼钩后方延续至颞骨岩部颈动脉孔前方，在咽侧壁有一缺损，称为Morgagni 窦，有咽鼓管软骨和腭帆提肌穿过[14-15]。Grodinsky 等在1938 年首次对翼状筋膜进行了细致的描述，认为翼状筋膜是位于咽颅底筋膜和椎前筋膜之间的一层完整的筋膜，两侧和颈动脉鞘相延续，和咽颅底筋膜之间的间隙为咽后间隙，该间隙从颅底延续至第6 颈椎和第4 胸椎之间[16]。Ozlugedik等[12]的研究证实了上述观点。Snosek等[17]通过对尸头大体解剖及组织病理学研究发现，翼状筋膜向两侧延续至颈动脉鞘时，分为两部分，大部分和颈动脉鞘前内侧面相融合，少部分融合为颈动脉鞘后内侧面。Gavid等[18]解剖研究发现，翼状筋膜经过中线向两侧延续为一层完整、无间断的筋膜结构。

咽后间隙向外侧延续为咽旁间隙，后者以茎突隔膜为界分为茎突前间隙和茎突后间隙[19]。茎突前间隙内主要包含脂肪组织、腮腺、淋巴结及少量血管，而茎突后间隙又称为动脉间隙，含动脉鞘及其内容物，主要为颈内动脉、颈内静脉、Ⅸ～Ⅻ脑神经、颈交感干及淋巴结[20]。综上所述，咽后间隙向外侧延续为咽旁间隙的茎突前间隙，以颈内动脉内侧缘所在的矢状平面为界，没有实质性解剖结构相分隔，这一解剖特点为经咽旁间隙至咽后间隙的手术入路提供了解剖学依据。

1.2 RPLNs 及其鉴别 Rivière 在1938 年首次对RPLNs 进行了描述[21]。RPLNs 分为外侧群和内侧群。外侧群又称为Rivière 淋巴结，位于头长肌外侧缘和颈内动脉之间，又分为鼻咽外侧群和口咽外侧群，通常为1～2 枚淋巴结[7,22-23]。内侧群靠近中线部位，分为上群和下群，成人没有内侧群淋巴结[4,12,23]。约2/3的正常人CT 上可以观察到外侧群RPLNs，直径为3～7 mm[24]。Lam等[25]通过MRI 研究发现正常人RPLNs 的最小轴径＜4 mm。

咽后间隙和咽旁间隙相毗邻，因此肿大的RPLNs 应与颈部淋巴结相鉴别，尤其是RPLNs 外侧群与颈上深淋巴结的鉴别。颈上深淋巴结位于颈内静脉表面、胸锁乳突肌内侧，包含4～7 枚淋巴结，其中最大的淋巴结位于颈内静脉、面静脉及二腹肌后腹围成的三角形区域内，又称为颈静脉二腹肌淋巴结[7]。而RPLNs 外侧群位于颈内静脉内侧、寰椎前弓前方、头长肌外缘的外侧[7]。因此可以将颈内静脉作为RPLNs 外侧群和颈上深淋巴结相鉴别的标志。

RPLNs 外侧毗邻颈交感干，二者容易混淆。Civelek等[26]通过对新鲜尸体标本解剖研究发现，颈交感干位于颈动脉鞘的后内侧、椎前筋膜深面、头长肌前方，其中颈上神经节是颈交感干中最大的神经节，平均长和宽分别为(12.5±1.5)mm 和(5.3±0.6)mm。当横断头长肌或分离椎前筋膜时存在损伤颈交感干的风险[26]，导致Horner 综合征，表现为上睑下垂、瞳孔缩小及同侧面部无汗[27]。研究表明，颈上神经节位于颈椎C2～C3 之间[28-29]，和RPLNs 基本位于同一解剖区域，在手术过程中容易将其误认为是RPLNs[5]。颈交感干位于椎前筋膜深面，而RPLNs位于椎前筋膜前方，从解剖部位上可以加以区分。另外，与RPLNs 相比，颈交感干更靠近颈内动脉，有助于鉴别。

2 恶性肿瘤RPLNs转移的临床意义

来源于鼻咽、口咽、喉咽及颈段食管的原发及复发性肿瘤可发生RPLNs 转移[30]。原发性头颈部鳞状细胞癌的RPLNs 转移率为4.4%～44.1%，而鼻咽癌的RPLNs 转移率为29.1%～88.6%[1]。RPLNs为鼻咽癌的前哨淋巴结[22]，是鼻咽癌常见的转移部位[23,31]，其中最长转移至颈椎C1 平面的RPLNs，且从C1 至C3 平面，出现RPLNs 转移的概率逐渐降低[32-33]。

McLaughlin等[34]回顾分析了774 例鼻咽癌、口咽癌、下咽癌及声门上喉癌的初诊病例，发现引起RPLNs 转移前2 位病种分别为鼻咽癌(73.7%)和咽壁癌(19%)。Dirix等[35]回顾分析了208 例口咽癌患者的治疗前CT 检查结果，显示RPLNs 的转移率为16%，同时RPLNs 转移是区域复发的预测指标，也是预后差的指标。Tang等[9]通过对924 例初发鼻咽癌患者分析发现，73.5%的病例伴有RPLNs转移，同时RPLNs 转移会降低无远处转移生存率(distant metastasis-free survival,DMFS)，建议将任意侧RPLNs 转移定义为N1。此建议已被UICC/AJCC采纳。一项关于下咽癌RPLNs 转移的多中心回顾性临床研究[36]结果显示，259 例患者中有44 例(17%)发生RPLNs 转移；RPLNs 转移的危险因素包括肿瘤位于咽后壁、咽后壁浸润、N2～N3 期颈淋巴结转移以及颈部淋巴结转移数量＞2 个，且RPLNs 转移显著降低患者的5 年生存率及无瘤生存率。有研究[37]表明，RPLNs 转移能降低鼻咽癌患者的5 年无瘤生存率。口咽癌伴有RPLNs 转移时预后差[4]。

在UICC/AJCC TNM 最新分期系统(第8 版)中，仅有鼻咽癌的N 分期中纳入了RPLNs，其他肿瘤并未涉及RPLNs 的分期，可能与鼻咽癌RPLNs 转移多见、诊断困难以及传统颈清扫术无法清扫RPLNs有关[6]。

3 恶性肿瘤RPLNs转移的诊断

3.1 临床表现 恶性肿瘤发生RPLNs 转移，患者的临床表现缺乏特异性，可表现为颈部疼痛和僵硬，或出现颈交感干受肿瘤侵犯引起的Horner 综合征[1]。Ballantyne[38]在1964 年对伴有RPLNs 转移咽壁肿瘤患者的症状进行分析，发现患者会出现弥漫性颈部疼痛、僵硬及病变侧头痛，向耳部放散，这是关于恶性肿瘤RPLNs 转移的最早临床研究之一。常规体格检查和电子鼻咽镜检查难以发现肿瘤的RPLNs 转移[25]。

3.2 影像学检查 增强MRI 检查是诊断肿瘤RPLNs转移的重要手段，其准确性高于CT 和正电子发射断层显像-CT(PET-CT)[4]。Liu等[32]回顾分析了275 例初发鼻咽癌患者的MRI 影像，以任何可观察到的内侧群RPLNs、外侧群RPLNs 最短轴径(minimal axial diameter,MID)≥5 mm、淋巴结包膜外侵犯及中央坏死作为转移的诊断依据，得出鼻咽癌的RPLNs 转移率为63.6%。根据解剖平面细分，枕骨平面的转移率为9.6%，颈椎C1、C2 和C3 平面的转移率分别为62.5%、10.8%和0.8%。同时发现，在215 例发生淋巴结转移的患者中，RPLNs 转移和其他颈部淋巴结转移率相同(81.4%)，认为RPLNs 和Ⅱ区淋巴结均为鼻咽癌转移的前哨淋巴结。另有研究[2-3]表明，相对于RPLNs MID ≥5 mm 的诊断标准，以RPLNs MID ≥6 mm 作为诊断依据更为准确。Wang等[33]进行的一项大样本前瞻性临床研究表明，通过MRI 检查发现75%的初诊鼻咽癌伴有RPLNs 转移，其中绝大多数转移至外侧群淋巴结，淋巴结数量1～4 枚不等，只有极少数病例转移至内侧群淋巴结，且仅有1 枚淋巴结。

3.3 病理诊断 病理组织活检是诊断恶性肿瘤RPLNs 转移的金标准，但由于RPLNs 位置深、空间狭小，常规活检难以完成。超声检查不能显示肿大的RPLNs，因此超声引导下细针穿刺活检对于RPLNs 不适用[39]。Maghami等[40]在MRI 引导下进行RPLNs 的细针抽吸细胞学检查，实现了78%的有效率。目前还没有可用于恶性肿瘤RPLNs 转移诊断的常规病理活检方法。

4 恶性肿瘤RPLNs转移的治疗

恶性肿瘤RPLNs 转移病灶的处理可以采取放疗、手术治疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等方法。

4.1 放疗和化疗 放疗是初诊鼻咽癌的主要治疗方法，伴有RPLNs 转移的鼻咽癌在放疗时通常会将RPLNs 划入放疗靶区，不再需要额外的治疗[1]。Chen等[41]对比研究了初发鼻咽癌伴有RPLNs 转移时进行颈部局部放疗(154 例)和全颈部放疗(100 例)的病例，结果发现颈部局部放疗后RPLNs 复发或残留率为3.2%(5 例),二者之间5 年无瘤生存率(87.0%vs77.0%，P=0.117) 和DMFS(90.7%vs83.0%，P=0.132)差异均无统计学意义。《中国鼻咽癌放射治疗指南(2022 版)》指出，再程放疗引起鼻咽坏死、脑神经麻痹、出血、听力损伤等发生率明显增加[42]。对于放疗后局部区域复发鼻咽癌，首选手术治疗；术后切缘阳性者补充放疗，对于无法耐受手术或者手术无法切除者，应行再程放疗；无手术和放疗适应证的患者，考虑参加临床研究[42]。综上可见，对于放疗后复发或残留的RPLNs，手术切除是首选治疗方法。

4.2 手术治疗 由于RPLNs 毗邻颈内动脉、颈内静脉及后组脑神经，同时手术空间狭窄，切除非常具有挑战性。传统的颈部淋巴结清扫术并未涉及RPLNs 清扫[8]，没有可靠的手术方法可供遵循，仅有一些分散的小样本手术方法研究或探索。RPLNs 切除术可单独进行，也可以和原发肿瘤切除术同期进行[1]。根据原发肿瘤的部位不同，RPLNs切除手术入路包括经颈部入路[43]、下颌骨劈开入路[4]、上颌骨掀翻入路[44]、经口入路[45]等。

Medina等[5]详细描述了经颈部入路RPLNs 清扫的方法：完成常规颈淋巴结清扫术后，显露二腹肌后腹及舌下神经，在颈内动脉和咽侧壁之间将上述结构向上提拉，在颈动脉分叉内侧切开筋膜，显露咽后间隙脂肪组织，准确鉴别颈交感神经节和RPLNs。Ozlugedik等[12]将经颈部RPLNs 切除的方法分为内侧入路和外侧入路，其中内侧入路需要将胸锁乳突肌、颈内动脉、颈外动脉、颈内静脉及迷走神经向外侧牵拉，而在外侧入路中需要将上述结构向内侧牵拉。可见，经颈部入路RPLNs 切除术中需要移位颈内动脉和相关神经，存在损伤风险。另外，此入路路径较长，空间狭窄，不易控制出血，定位RPLNs 困难。下颌骨劈开入路和上颌骨掀翻入路由于创伤较大，现已较少应用于RPLNs 切除。经口入路RPLNs 切除术的方法：用开口器撑开口腔后，在直视下经鼻放置软管将软腭拉起，经口咽侧壁或后壁进行手术，用超声协助定位RPLNs[45]。此入路距离RPLNs 路径比颈外入路短，但是视野不好，且深部存在肉眼不可见的盲区，病变残留及颈内动脉损伤的风险较大。

随着内镜和手术机器人在临床的逐渐应用，内镜辅助下经颈部RPLN 切除术[46]和机器人辅助下经口RPLNs 切除术[47-48]已经应用于临床。Dulguerov等[49]于2001 年在内镜辅助下对5 例尸头标本进行颈部淋巴结清扫术的相关研究，结果显示大部分颈部淋巴结都可以在内镜下安全切除。内镜辅助下经颈部入路RPLNs 切除术能够提供足够的照明和更清晰的视野，但是同样存在要跨越颈内动脉和神经、RPLNs 定位困难的问题[46]。经口机器人RPLNs 切除术视野更清晰、操作更稳定，但是难点是RPLNs 和颈内动脉的定位，同时目前的手术机器人器械单一，还不能完全满足这一部位手术的需求[47-48]。

近期，我们研究团队对内镜经口RPLNs 切除术相关解剖和临床应用进行了深入研究，提出内镜经口经翼下颌皱襞内侧(endoscopic transoral-medial pterygomandibular fold，ETO-MPF) 入 路RPLNs 切除术，为RPLNs 切除术提供了一套微创、精准、安全的手术方案[50-51]。ETO-MPF 入路RPLNs 切除手术方法如下：首先进行颈内动脉球囊闭塞试验(balloon occlusion test，BOT)；然后在全身麻醉下用开口器撑开口腔，沿翼下颌皱襞内侧纵行切开病变侧软腭黏膜，显露并切开咽上缩肌，进入茎突前间隙，显露茎突前间隙脂肪组织、茎突舌肌及茎突咽肌，凝闭腭升动脉及其分支，沿茎突咽肌内侧缘分离显露颈动脉鞘外侧界，沿咽上缩肌外侧面向后分离显露头长肌，在颈内动脉和头长肌之间可定位肿大的RPLNs；最后分离并完整切除RPLNs，其上界标志为腭帆提肌，下界为茎突肌群，内侧界为头长肌，外侧界为颈内动脉[50-51]。相对于传统手术入路，ETO-MPF 入路RPLNs 切除术具有明显的优势，包括：①解剖层次清晰、结构恒定，易于定位RPLNs，容易掌握和推广；②手术路径短，切口小，不需要跨越颈内动脉和颈部神经，无需切除正常的组织结构，副损伤小；③术中能在同一冠状平面上同时显露颈内动脉和RPLNs，利于动脉保护；④鼻内镜照明条件好，可抵近观察，同时有放大效果，手术更安全[50-51]。可见，ETO-MPF 入路RPLNs 切除术是目前较为理想的手术方案，值得推广。此入路的缺点是需要在软腭做切口，存在感染、切口裂开及延迟愈合的可能，可通过合理应用抗生素、鼻饲饮食及加强口腔护理避免上述风险。根据我们的经验，开展此手术的基本要求和注意要点包括：①熟练掌握咽旁间隙和咽后间隙的相关解剖结构及其毗邻关系，术中准确显露相应的解剖标志；②术中合理使用能量器械(电刀、低温等离子等)，充分止血，保持术野清晰；③术前通过影像学检查或者动脉造影充分了解咽旁段颈内动脉的解剖变异，必要时术前行颈内动脉BOT，术中仔细分离，防止颈内动脉破裂出血等严重并发症的发生。

综上所述，RPLNs 位于咽后间隙，位置深、解剖结构复杂。所有的头颈部恶性肿瘤均可能发生RPLNs 转移。RPLNs 转移的诊断主要依靠MRI 检查，病理活检困难。手术是RPLNs 转移的重要治疗手段之一。目前，ETO-MPF 入路是RPLNs 清扫术较为理想的手术入路，可以作为放化疗后复发或残留RPLNs 的常规清扫方法。此外，对于放化疗不敏感的头颈部恶性肿瘤，如果伴有RPLNs 转移，ETOMPF 入路可以作为首选手术方案。由于目前临床经验有限，将来需要进行大样本、前瞻性临床研究来验证ETO-MPF 入路清扫RPLNs 的有效性、安全性及其在头颈部恶性肿瘤区域淋巴结转移控制中的作用。