原发性甲状腺淋巴瘤的研究进展*

郭雨芳 综述 马步云 审校

(四川大学华西医院超声医学科，四川 成都 610041)

原发性甲状腺淋巴瘤(Primary thyroid lymphoma，PTL)是罕见的甲状腺恶性肿瘤，占甲状腺恶性肿瘤的1%～5%，结外淋巴瘤的不到2%，年发病率约为2/100万[1-3]。PTL的组织学类型多样，主要是B细胞来源的非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)，其中最常见的是弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse Large B Cell Lymphoma，DLBCL)，其次是结外边缘区黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(Mucosa-associated Lymphoma，MALT)。超声检查作为一种甲状腺病变的常用检查手段在其诊断中具有一定作用，且超声引导的穿刺活检对获取标本获得病理诊断具有重要意义。尽早明确诊断及病理分型对选择适当的治疗方式及改善预后具有指导意义。本文旨在对原发性甲状腺淋巴瘤的诊治进展做一综述。

1 病因及发病机制

淋巴瘤是起源于淋巴细胞或淋巴组织的恶性肿瘤，但甲状腺组织不含淋巴细胞，推测PTL的发生可能与桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)的淋巴细胞有关。有研究表明[4-5]HT患者发生淋巴瘤的风险是一般人群的40～80倍，正常淋巴细胞在慢性炎症刺激下可能发生肿瘤性转换，并且从低级别淋巴瘤向高级别淋巴瘤转变。但是HT患者中最终进展为甲状腺淋巴瘤的仅占0.56%[6]。Travaglino等[7]综合相关文献后认为78.9%的患者有HT的证据(自身免疫性抗体阳性或临床病史或组织学证据)，且桥本氏甲状腺炎在低级别的甲状腺淋巴瘤中更常见。Moshynska等[8]发现HT和淋巴瘤有相似的免疫球蛋白重链重排序列；黏膜相关淋巴瘤组织淋巴伴伴弥漫大B细胞转化(MALT-Type with Large Cell Transformation，Mixed DLBCL and MZBL)这一组织类型的存在也提示二者在发生发展上存在一定联系。此外，日本学者[9]曾报道了9例HT经长期随访出现淋巴瘤的病例，其病理类型全部是MALT。部分PTL患者并无HT的任何证据[7]，因此除炎症机制外，淋巴瘤的发生可能还与其他因素有关。Sasaki等[10]使用FISH技术在41.9%(36/86)的甲状腺淋巴瘤中发现了t(3；14)(p14.1；q32)/FOXP1-IGH转位，在MALT亚型中阳性率达55.9%，且不存在于甲状腺良性疾病中。与这一研究不同的是，Suzuki等[11]认为甲状腺淋巴瘤中核型最常见的是t(3；14)(q27；q32)。Moody等[12]研究发现，不同部位的MALT淋巴瘤有特异的基因异常，其中甲状腺的基因突变以TET2、TNFRSF14和PIK3CD多见。随后进一步研究[12-13]发现在甲状腺MALT淋巴瘤中CD274/TNFRSF14基因失活可能导致辅助性T细胞的活性增强，促进恶性B淋巴瘤的发生。目前PTL的病因及发病机制尚未完全阐明，炎症机制及遗传因素在其发生发展中可能起着重要作用。

2 临床病理特征

2.1 临床特征 PTL常见于中老年患者，发病高峰期在50～70岁，女性患者较男性更常见，男女比例为1:2～4，一般认为男女发病年龄无差异。患者常表现为单侧或者双侧的颈部肿块或者颈部肿物感，约70%的病例在就诊前有颈部肿块迅速长大的病史，可伴有颈部压迫症状，如声音嘶哑、吞咽困难、呼吸困难、喘鸣等。此外，10%～20%的患者出现B型症状，即发热、盗汗、体重减轻。甲状腺功能可正常或减低，也可出现甲亢[1-2，14]。其他少见症状，如上腔静脉综合征也有报道[15]。PTL分期沿用Ann Arbor分期，85%以上患者诊断时为ⅠE期或ⅡE期[1-2，16-19]，即淋巴瘤局限在甲状腺或者甲状腺及其区域淋巴结。因此老年患者，尤其是有长期HT病史的患者，出现颈部肿块的迅速增大，应该考虑到PTL的可能性。鉴别诊断应该包括间变性甲状腺癌(anaplastic thyroid carcinoma，ATC)。二者都常见于中老年患者，临床上常以颈部快速肿大为主要表现，有时难以鉴别二者，且ATC治疗方式与PTL有所不同，预后更差，中位生存时间仅两个月，1年生存率不到10%[20-22]。因此早期确诊对与指导后续治疗和判断预后都至关重要。

2.2 病理分型 WHO最新的淋巴造血系统肿瘤分类标准强调根据形态学、免疫表型、分子遗传学等对淋巴造血系统肿瘤进行诊断和亚型分类。淋巴瘤被分为以下几类：前体淋巴细胞肿瘤、成熟B细胞肿瘤、成熟NK/T细胞肿瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)。发生在甲状腺的主要是B细胞来源的NHL，约占99.1%[16-17]。组织学亚型以DLBCL最多，占比为60%～70%。其次是MALT，报道占比差异较大，几个大样本的研究认为占比为10%～50%。滤泡性淋巴瘤(Follicular lymphoma，FL)占比为8%～10%。套细胞淋巴瘤(Mantle lymphoma，ML)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)、血管免疫母细胞淋巴瘤等占比不足3%[6，17，23]。HL、NK/T细胞淋巴瘤等少见类型也有少量报道[24-26]。在一个非西方国家多中心研究中，日本机构的MALT占比高于DLBCL，可能该机构常规使用了流式细胞技术辅助诊断有关[27]。免疫组化技术通过识别细胞或者组织上的抗原可以帮助明确细胞来源，在淋巴瘤诊断上应用较广。淋巴瘤是来源于淋巴细胞或者淋巴组织的恶性肿瘤，肿瘤细胞表面保留淋巴细胞的部分特征。利用免疫组化技术识别细胞表面抗原，还可以将DLBCL分为生发中心型(germinal center B-cell-like，GCB)和非生发中心型(non-germinal center B-cell-like，N-GCB)，前者特征是CD10阳性或者CD10和BCL-6同时阳性且MUM-1阴性，若两种前同时为阴性则归为非生发中心型。CD10阴性，但是BCL-6和MUM-1阳性，也归为N-GCB组。Ki-67指数常用来反映细胞的增殖程度，在甲状腺伯基特淋巴瘤中Ki-67指数接近100%[28]。

3 诊断

3.1 超声 超声是指南推荐的甲状腺结节首选影像学方法。超声表现如病灶呈低回声、纵横比>1、形态不规则、微钙化等有助于良恶性甲状腺结节的鉴别。Ota等[29]根据病灶的内部回声、边界及后方回声超声特征，将超声上可疑的甲状腺淋巴瘤分为三种类型，即结节型、弥漫型和混合型，其共同特点是病灶呈低回声或极低回声，伴后方回声增强。我国学者则回顾了小样本的甲状腺淋巴瘤，认为病灶较正常组织呈显著低回声(或伴有甲状腺不对称增大)，呈弥漫型低回声伴有“网格状”或“条索状”稍高回声，与上述表现相似，虽然后方回声增强在多数病例中可以出现，但是部分病例不伴有此超声表现[30-33]。除上述表现外，病灶中钙化少见也是PTL的特征之一[33-35]。目前认为后方回声增强的机制是淋巴瘤细胞聚集，声阻抗差异较小，声波衰减少；病灶内部的纤维分隔可能是内部“条索样”或“网格样”稍高回声的病理学基础。此外，严重的HT、甲状腺功能减退也可出现后方回声增强。彩色多普勒血流显像(color doppler flow image，CDFI)可以显示组织内的血流情况，对疾病诊断有一定价值。PTL的血流情况尚无定论，可较未受累组织增加或呈条状血流或无明显血流，血流分布可能呈中心性[31，33-34，36-37]。近年来有关于超声新技术在淋巴瘤诊断中的应用也有少量报道[38-41]，超声造影显示在增强均匀性(均匀或不均匀伴坏死区)及强化程度(低增强或高增强)上结论仍然具有差异；弹性成像相关研究较少，目前研究认为病灶较软。另外有学者分析了不同病理类型的甲状腺淋巴瘤的超声特征。刘隽颖等[42]认为MALT多表现为弥漫型(3/4)，而DLBCL可见多种超声表现类型。陈煜东等[43]发现，MALT与DLBCL在超声上有一定差异性，DLBCL表现为边界不清楚的低回声伴片状高回声，MALT更多表现为显著的低回声伴“条索样”稍高回声。商雷等[44]进一步比较了DLBCL的两种病理亚型，即生发中心型和非生发中心型，发现后者出现边界不清、伴颈部淋巴结转移以及呈弥漫型的比例更高。此外，由于超声的简便、无创性，常作为甲状腺疾病的随访手段。Matsuzuka等[45]认为多囊性改变是淋巴瘤的极早期表现，随时间推移逐渐出现典型的超声表现。此外，超声还可以用于发现淋巴瘤的复发以及明确淋巴结受累情况。

3.2 其他影像学方法 其他影像学方法如计算机断层扫描(computed tomography，CT)和正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)不作为甲状腺结节诊断的首选方法，在PTL应用也有报道。CT上常表现为甲状腺弥漫性肿大，或者甲状腺内见单个或多个低密度结节；增强以轻中度、均匀强化多见，CT上显示的“线样高密度征”可能是被推挤的甲状腺组织，其密度较淋巴组织高[32，46-47]。CT能更好地显示病灶与周围组织的关系，与超声联合能增加诊断准确性[47]。PET/CT显示病灶对放射性核素摄取增强，常用于临床分期。磁共振成像(magnetic resonance image，MRI)在PTL中应用较少，病灶表现为T1WI呈等信号，T2WI呈稍高信号，DWI呈高信号[48]。

3.3 超声引导的细针穿刺活检 细针抽吸活检(fine needle aspiration biopsy，FNAB)具有安全、简单、有效等优势，如果怀疑存在PTL，FNAB常作为术前诊断的备选方法之一。目前关于FNA诊断PTL的研究都是回顾性的，结果差异较大，据报道诊断敏感性为25%～90%[49]。Zhang等[50]回顾相关文献后得出，FNAB诊断PTL的敏感性并不高，仅为48%；当纳入怀疑诊断病例时，敏感性提高到了72%。原因可能在于细胞学诊断淋巴瘤不同亚型存在一定难度。DLBCL表现为异型性的大肿瘤细胞，诊断较容易；而MALT淋巴瘤表现为大小混合的肿瘤细胞，与HT的淋巴细胞浸润具有形态学的相似性，并且PTL的患者常合并有HT，单纯从细胞形态学鉴别二者有困难。因此一些研究对FNAB诊断PTL亚型的准确性也做了比较，结果未得到一致意见。Hirokawa等[51]认为，FNAB诊断MALT较DLBCL更困难，但Zhang等[50]以及Hwang等[52]研究却发现并无差异。辅助技术如FC是一种鉴别淋巴细胞反应性增生和肿瘤性增生的重要方法。当κ/λ比值大于3～4:1或小于1:2时认为存在轻链限制性，提示存在淋巴瘤。Hirokawa等[51]比较了超声、FC与FNAB的敏感性和特异性，结果显示FC具有最高的特异性(88.4%)和敏感性(75%)，但是有25%的假阴性和11.6%的假阳性。据文献[11，53-54]报道，FNAB联合FC技术诊断淋巴瘤的准确性高达99.3%，但是FC的敏感性受到淋巴瘤亚型的影响，而与病灶部位无关，与取样方式也无关(切除标本或针吸标本)。FNAB的主要局限在于获得的样本量较少，以及受到穿刺操作者的经验和细胞病理学家对结果解读的影响。综上所述，单独FNAB诊断PTL准确性不高，结合FC诊断时还应该考虑到组织学亚型对诊断可靠性的影响，必要时结合其他方法。

3.4 超声引导的粗针穿刺活检 由于粗针针芯较细针更大，粗针穿刺活检(core needle biopsy，CNB)穿刺能获取更多的细胞、保留完整的组织结构，因此CNB往往较FNAB有更高的敏感性和诊断效能[55]。Seviar等[56]回顾了CNB诊断淋巴瘤的相关文献，发现粗针成功诊断淋巴瘤的比例在79%～97%(中位数91%)。虽然关于粗针诊断PTL效能的报道较少，但是目前认为CNB对甲状腺淋巴瘤的诊断同适用。Hahn 等[57]按超声特征进行分组，对10例超声怀疑甲状腺淋巴瘤，但FNAB未能明确诊断的病灶行CNB，结果其中8例确诊为淋巴瘤。Sharma等[34]发现，粗针对甲状腺淋巴瘤的诊断敏感性更高(93%和71%，P=0.006)，在MALT亚型上这一差异更明显(100%和20%，P=0.01)。Ha等[49]研究结论与前者相似，淋巴瘤亚组中CNB和FNAB的敏感性分别为94.7%、44.8%。虽然CNB诊断效能稍低于手术切除活检，但是能够满足多数淋巴瘤的诊断需要并开始治疗，并且由于诊断效能极大提高，经CNB活检后能够避免不必要的手术切除活检[49，56]。在穿刺安全性上，CNB出现轻微并发症(如局部血肿)的几率在1%～2%，严重的并发症(血肿、假性动脉瘤、喉返神经损伤等)的几率极低(<0.1%)[58]；与手术活检相比，二者总体的并发症发生率比较差异无统计学意义，在部分患者中，手术的并发症甚至更高[59]。因此，一些学者推荐使用粗针作为怀疑PTL但是细针未能获得诊断的次选方式，或者直接选择粗针穿刺进行诊断。

3.5 手术切除活检 随着穿刺技术和辅助诊断技术的发展，许多淋巴瘤能在术前得到明确诊断。Seviar等[56]认为，手术在一些特殊情况下如穿刺样本量不足、某些特殊的淋巴瘤组织学亚型、DLBCL伴大B细胞转化等仍然有必要。

4 治疗及预后

由于PTL的发病率低，前瞻性的、大样本的高级别证据较少。目前PTL的治疗仍沿用结外淋巴瘤的治疗方式，即联合放化疗和局部治疗。DLBCL是一种侵袭性疾病，推荐联合放化疗；而MALT是惰性病程，推荐单一的治疗方式。化疗方案以CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)多见。B细胞表面抗原CD20的单克隆抗体(利妥昔单抗)对改善DLBCL淋巴瘤患者的预后已经取得了共识[60]。含有利妥昔单抗的方案在治疗甲状腺DLBCL取得了良好的疗效，并且单抗的使用是预后的独立影响因素[61-62]。局部治疗方式主要是局部放疗或者手术切除，一些研究[17，63-65]显示放疗能改善早期(Ⅰ期和Ⅱ期)PTL，尤其是MALT淋巴瘤的预后。治疗性甲状腺切除术在PTL的管理中仍然存在争议。研究[66-67]显示，手术切除活检相对于开放活检并未带来额外的生存时间获益，提示手术切除对改善预后来说可能是不必要的。对PTL所致急性气道梗阻者，手术解除梗阻的意义是明确的，但是手术对后续治疗可能是非必须的，并且手术可能存在如喉返神经损伤和甲状旁腺损伤等并发症。另有研究者报道[68]PTL对化疗及激素敏感以及使用气道内支架置入缓解气道症状。因此使用手术解除梗阻时应当权衡利弊，制定个体化方案。

PTL患者总体预后好，几个较大样本的研究[6，16-17]显示5年总生存率为65%～85%。MALT淋巴瘤是其中预后最好的类型之一，研究[69-70]显示5年生存率及10年生存率在90%以上，仅极少数病例在5年后复发或死亡；DLBCL是侵袭性病程，预后最差，5年生存率在45%～85%[6，17，33，61，65]。DLBCL亚型中以生发中心型预后更好[71]。年龄、疾病分期也是预后的影响因素[17]。Yi等[61]发现，Ki-67指数过高、Myc/Bcl-2蛋白双表达与预后不佳有关，但是尚需要更多研究证实。虽然非常罕见，PTL尚有自发消失的报道[72-73]。

5 小结

总的来说，PTL发病率低，病因尚未完全阐明，组织学类型多样，目前对其认识尚不足。超声检查可以发现疑似病例，诊断仍然需要组织病理学活检。治疗以联合放化疗为主，利妥昔单抗可能对改善预后有帮助，手术在特定PTL患者的诊断及管理中有一定地位。如果能早期明确诊断并开始治疗，PTL预后较好。认识PTL的临床、影像特点、早期明确诊断对后续治疗及预后评价有重要的意义。改善患者预后需要影像、临床、病理等多学科的密切配合。