神经性厌食伴功能性低促性腺激素性性腺功能减退症2例及文献复习

郑 利 艾 毅 罗 敏 张 巧 张 妍

贵黔国际总医院内分泌代谢科，贵州 贵阳 550018

神经性厌食症（anorexia nervosa，AN）是一种主观限制进食导致的进食障碍（eating disorders，EDs），属于心理因素相关的生理障碍，其特征表现为限制能量摄入导致体质量显著减轻和对体质量增加或变胖的强烈恐惧［1-2］。AN 患者常有营养不良、代谢和内分泌紊乱，如女性出现闭经，男性出现性功能障碍等，但青少年患者发生性腺系统异常罕有报道。现报道2例贵黔国际总医院内分泌科收治的AN伴内分泌系统异常病例，结合病例复习文献，以期加强对AN伴内分泌系统疾病的认知。

1 病例介绍

病例1：患者男性，19岁，因“性欲减退18个月”入院。18个月前患者为追求健身塑形效果，有意识减少每日食物摄入并过度锻炼后出现性欲减退症状，表现为无遗精、晨勃减少，伴眼睑浮肿、疲倦、注意力不集中，伴体质量减轻14 kg，半年前曾就诊于美国费城儿童医院，睾酮（TSTO）19 ng/dL（＞18岁264～916 ng/dL），泌乳素（PRL）：16.1 ng/mL（2.0～14.0 ng/mL）；血清促甲状腺激素（TSH）4.07 μIU/mL（0.50～3.40 μIU/mL），游离三碘甲腺原氨酸（FT3）2.0 pg/mL（2.3～5.0 pg/mL），血清游离甲状腺素（FT4）0.7 ng/dL（1.0～1.8 ng/dL），反三碘甲状腺原氨酸（rT3）33.7 ng/dL（9.0～27.0 ng/dL），嘱患者恢复正常饮食，避免过度运动后体质量增加10 kg。查体：脉搏60次/分，血压116/63 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高178 cm，体质量71 kg，体质量指数（BMI）22.4 kg/m2，腰围96 cm。发育正常，营养良好，神志清楚，面部见胡须生长，甲状腺不大，外生殖器发育正常，Tanner 分期5 期。余查体无异常。实验室检查：TSTO 9.49 nmol/L（3.93～30.61 nmol/L），促黄体生成素（LH）3.24 IU/L（0～6.0 IU/L），雌二醇（E2）58.75 pmol/L（0～146.10 pmol/L），PRL189.7 μIU/mlL（45.00～375.00 μIU/mlL），促卵泡刺激素（FSH）3.07 IU/L（1.40～18.10 IU/L），孕酮（PRGE）2.78 nmol/L（0.89～3.22 nmol/L）；TSH 1.97 mIU/L（0.55～4.78 mIU/L），FT34.66 mol/L（4.7～7.2 mol/L），FT412.74 pmol/L（10.7～18.4 pmol/L）；总 蛋 白66.76 g/L，白蛋白41.08 g/L，余生化检查正常。08点皮质醇、促肾上腺皮质激素（ACTH）、生长激素（GH）、胰岛素样生长因子1（IGF1）、甲状腺自身抗体无异常。影像学检查：睾丸超声：双侧附睾头小囊肿，右侧大小 0.19 cm × 0.15 cm，左侧 0.23 cm ×0.20 cm，形态规则，边界清。腹部超声、甲状腺超声、泌尿系超声、骨密度无异常。予患者停止体质量控制、恢复正常饮食、心理支持治疗，2 月后患者体质量增加，门诊随访诉性功能障碍症状较前改善。

病例2：患者女性，24岁，因“停经8个月”入院。8个月前患者因恐惧体质量增加而减少进食量，体质量减少约10 kg，出现闭经，无痤疮、泌乳等，发病以来，精神、睡眠、饮食欠佳，体质量长期维持在40 kg以下。未婚未育，月经史：13岁初潮，既往月经周期规律，8个月前闭经。体格检查：脉搏70次/分，血压102/68 mmHg，身高163 cm，体质量37.8 kg，BMI 14.22 kg/m2，腰围62 cm。乳房发育正常，阴毛、腋毛分布正常，外生殖器Tanner分期5期。未见其他阳性体征。实验室检查：LH 3.35 IU/L（1.9～12.5 IU/L），FSH 6.59 IU/L（2.5～10.2 IU/L），E2 53.69 pmol/L（71.6～529.2 pmol/L），PRL 120.49 μIU/mL（59～619 μIU/mL），TSTO 0.57 nmol/L（0.31～1.66 nmol/L），PRGE 0.87 nmol/L（0～4.45 nmol/L），17-羟孕酮（17-OHP）0.21 ng/mL（＜0.8 ng/mL），总睾酮（TT）105.4 pg/mL（80～600 pg/mL），雄烯二酮（AE）485.5 pg/mL（300～2 000 pg/mL），脱氢表雄酮（DHEA）1 170.6 pg/mL（＜13 000 pg/mL），硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）0.32×106pg/mL（0.83～3.77 × 106pg/mL），08点皮质醇12.67 μg/dL（5.27～22.45 μg/dL），ACTH 8.46 pg/mL。甲状腺功能、血常规、肝肾功能、电解质、血脂均未见明显异常。影像学检查：妇科超声：子宫体稍小，子宫内膜厚约0.68 cm，双侧卵巢未见明显异常；垂体MRI：未见明显异常；骨密度检查未见异常。予加强营养恢复饮食等对症治疗，定期随访了解患者病情变化。

2 讨 论

1689年Morton［3］首次对AN给予了医学定义，但对其病因、发病机制和预后知之甚少。20世纪随着相关研究的进展，明确AN是一种以进食障碍为表现且死亡率最高的精神疾病［4］。主要影响青春期或成年早期的女性，男女比例约在 1∶10～1∶20 之间［5］。对近10 年的进食障碍患病率回顾发现，AN的男女患病率约为0.2%和1.4%［6］。

美国精神病学会（American Psychiatric Association，APA）颁布的第5 版《精神障碍诊断与统计手册》（DSM-5，2013），诊断AN标准为：（1）发育正常和身体健康前提下，剧烈限制摄食，导致体质量低于正常体质量下限（即BMI ＜ 18.5 kg/m2），处于BMI ＜17.0 kg/m2的显著低体质量指数区间；或低于儿童和青少年体质量最低预期值；（2）在显著低体质量情况下，仍强烈恐惧增重，或主动干扰增重；（3）体像障碍，负性自我形象评价，无视疾病严重性［2，7］。本文报道的 2 例患者均具有以下表现：（1）明显的体质量减轻，比正常平均体质量减轻15%以上，体质量低于成人正常体质量低限或低于正常青少年最低限度的预期体质量；（2）有意识造成体质量减轻，进行过度运动或回避“导致体质量增加的食物”；（3）具有病理性怕胖的观念；（4）出现下丘脑-垂体-性腺轴的紊乱症状且病程大于3个月；故诊断为AN 伴低促性腺激素性性腺功能减退症（hypogonadotrophic hypogonadism，HH）。

AN 具有体质量快速变化、体像障碍、运动改变、饮食习惯改变、情绪性格变化的特征。因为体质量减轻和营养不良，AN 可出现多种常见的临床并发症，影响多个器官及系统，引起包括性功能障碍、甲状腺功能异常、骨折、骨痛和脊柱受压、认知缺陷、龋齿、昏厥、便秘、肠梗阻、贫血、免疫能力低下等一系列的临床表现［8］。

AN 影响神经内分泌轴，与多种内分泌激素异常分泌有关，可同时伴发HH。下丘脑分泌的促性腺激素释放激素（GnRH）可通过G 蛋白偶联受体GPR54的配体Kisspeptin 调控脉冲式分泌，低、高频率的GnRH脉冲分别刺激垂体前叶促性腺激素产生LH、FSH，进一步促进性器官的发育，在下丘脑-垂体-性腺轴中发挥重要作用［9-10］。同时，瘦素（leptin）会抑制神经肽Y（NPY）的产生并阻止其从弓状核中的神经元分泌，通过调节能量代谢对LH、FSH 正常分泌和释放起重要作用［11］。低LH、FSH水平可导致男性正常精子发育停止，会影响女性正常的生理周期，低瘦素水平表明机体的能量缺乏，无法维持正常的促性腺激素分泌。AN患者进食障碍影响机体正常能量代谢，可导致GnRH、FSH和LH降低，从而导致雌二醇和睾酮水平降低，女性患者常表现为闭经，男性患者表现为性功能障碍。本文的两例病例，均因AN影响下丘脑-垂体-性腺轴系，病例1患者在入院前出现性欲减退、睾酮水平明显偏低，病例2患者出现闭经，提示能量代谢对激素的影响，进而影响正常的性腺功能。符合上述表现。

除下丘脑-垂体-性腺轴系以外，AN 可能会对其他神经内分泌轴系产生影响。病例1患者甲状腺功能检查结果提示FT3、FT4偏低，TSH稍偏高，rT3升高，体质量恢复后复查甲功趋于正常，符合诊断非甲状腺性病态综合征（nonthyroidal illness syndrome，NTIS）的标准。NTIS 是体质量减轻时AN 对下丘脑-垂体-甲状腺轴作用的表现，即患者在低体质量情况下，总T3水平下降，rT3生成增加，T4、FT4及TSH水平正常，这些异常是对降低的代谢率和能量消耗的适应性反应［12］。

AN患者临床预后往往较好，Dobrescu等［13］针对4 291 名患者长达30 年的随访研究显示，有64%的患者完全恢复（即连续6 个月不符合进食障碍标准），研究同时发现，青少年期起病的AN，较晚发病的患者具有更好的结局。对男性进食障碍患者1年的随访研究显示，约60%可达到完全恢复标准［14］。对于以性功能障碍为表现的青少年AN患者的研究目前主要集中在女性。尽管难以预测女性AN患者月经恢复的比例［15］，但一项对100名AN并发闭经的青春期女性的研究发现，68%的患者可恢复月经［16］，这与成人的结果相似，在体质量恢复达到理想体质量90%的患者中，86%可在6 个月内恢复月经。对于AN 女性性功能障碍的系统性综述发现，女性同样具有性欲低下、性高潮障碍和疼痛的问题［17］。AN 男性患者与女性患者相比，在对体质量关注的行为表现上有所不同［18］，男性会更注重肌肉锻炼，进行过度的运动，而非单纯对瘦、美、体质量的关注。对生育水平的研究提示，AN 对男性患者未来的生育情况有显著不利影响［19］，Brinch 等［20］对151 名既往诊断为AN 的患者平均12.5 年随访中，发现140名女性患者中的50人共育有86名后代，但11 名男性患者均未有后代。因此青少年男性神经性厌食症患者的性功能障碍并不能完全以女性指标作为参考，亟待进一步深入的研究。

AN患者内分泌激素分泌异常是慢性饥饿生理适应性的反应，多可在恢复正常饮食及增加体质量后改善。此类患者的治疗需从建立正常进食习惯、恢复正常体质量的角度出发，注意补足多种维生素及微量元素、摄入足够卡路里和营养等，同时注重患者的心理治疗，了解发病诱因，通过认知行为治疗、家庭治疗等进一步帮助患者缓解症状、恢复体质量。对于病情严重、需要住院治疗的患者，应及时对病情进行评估，制定有效的治疗策略［8］。

综上所述，AN患者存在对体型、体质量的过度关注以及对进食持有特殊的态度和行为，引起内分泌系统改变而成为就诊的主因，恢复正常饮食及增强体质可显著改善病情。青少年AN男性的发病率较低，容易误诊、漏诊，目前关于AN 对青少年男性的内分泌影响数据仍不够充足，需要进一步的研究和收集更多的临床病例来了解青少年男性AN的内分泌功能变化情况。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突