72 例视神经脊髓炎相关性视神经炎患者临床特点分析

韩梦雨，秦亚丽，矫毓娟，焦劲松，马传政，金 明

（1. 中日友好医院眼科，北京 100029；2. 广东省中医院，广东 广州 510120；3. 中日友好医院神经科，北京 100029；4. 北京中医药大学研究生院，北京 100029）

视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一种神经眼科交叉、高发于亚裔人群、体液免疫主导、多种T 细胞（尤其是CD4+T 细胞）及其相关的细胞因子参与的中枢神经系统炎性星形胶质细胞病，特异性的由抗水通道蛋白-4 抗体（aquaporin-4 immunoglobulin G，AQP4-IgG）结合星形胶质细胞上AQP4 发病，主要累及视神经和（或）脊髓，因其发病年龄轻、高致病性、高复发风险和不良预后（致盲和致残）而受到高度关注［1，2］。随着对NMO 疾病特点及临床认识的加深，视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）的概念提出及国际公认，使得NMO 患者能得到更早和及时恰当的临床诊断，以指导患者制定临床防治方案及改善预后［3，4］。视神经炎（optic neuritis，ON）是眼科或神经眼科临床中青年患者最易罹患的眼部致盲性视神经病变。急性ON 是NMO 患者典型临床表现之一，并可能是NMO 的初始症状，预示着发生永久性视觉功能丧失的高风险。国外小范围数据表明，ON 是超过45%的NMO 患者的首发症状，同时在超过60%的AQP4-IgG 血清阳性NMO 患者中，可见到ON 典型临床表现［5，6］。

目前为止，国际上尚无准确的NMO 及其相关性ON（neuromyelitis optical associated optic neuritis，NMO-ON）的流行病学数据，年龄、性别、种族和AQP4-IgG 水平等因素的存在似乎影响疾病的进程及治疗效果［4］。关于NMO-ON 患者的发病特点、免疫学结果、相关治疗反应及预后的临床资料更是缺乏。因此，从眼科角度出发，整理、总结及分析以ON 为首发临床表现的NMO 患者的临床资料，有着重要且潜在的临床指导价值和社会意义。本研究旨在对就诊于我院眼科或者神经眼科联合门诊的NMO-ON 患者的发病学特点、临床病程、免疫学特点、相关治疗反应及预后等做一回顾性分析，以期为临床ON 及NMO 患者的诊疗提供参考和帮助。

1 资料与方法

1.1 研究对象

根据《赫尔辛基宣言》的原则，对2016 年1 月～2019 年12 月期间就诊于中日友好医院眼科或神经眼科联合门诊的72 例（72/159）以ON 为首发临床表现的NMO 患者进行回顾性分析总结，包括患者一般资料、临床发病特点、病程进展、合并疾病、免疫学检验结果、治疗反应及预后等。AQP4-IgG 检测的方法是使用M1 水通道蛋白4 转染的HEK293细胞的基于细胞的免疫分析法。该研究获得中日友好医院临床研究伦理审查委员会的批准，伦理批号：2020-12-K09。

1.2 诊断标准

参考2015 年NMOSD 诊断标准［4］，详细标准见下述。

1.2.1AQP4-IgG 阳性的NMO 诊断标准 （1）至少1 项核心临床特征；（2）用可靠的方法检测AQP4-IgG；（3）排除其他诊断。

1.2.2AQP4-IgG 阴性或AQP4-IgG 未知状态的NMO 诊断标准 （1）在1 次或多次临床发作中，至少2 项核心临床特征并满足下列全部条件：至少1项临床核心特征为ON、急性长节段横断性脊髓炎或延髓最后区综合征；空间多发2 个或以上不同的核心临床特征；满足核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）附加条件；（2）用可靠的方 法检测AQP4-IgG 阴性或未检测；（3）排除其他诊断。

1.2.3 核心临床特征 （1）ON；（2）急性脊髓炎；（3）最后区综合征，无其他原因能解释的发作性呃逆、恶心、呕吐；（4）其他脑干综合征；（5）症状发作性睡病、间脑综合征，脑MRI 有NNO 特征性间脑病变；（6）大脑综合征伴有NMO 特征性大脑病变。

1.2.4 AQP4-IgG 阴性或未知状态下的NMO MRI 附加条件 （1）急性ON：脑MRI 有下列之一的表现：脑MRI 正常或仅有非特异性白质病变；视神经长T2 信号或T1 信号增强＞1/2 视神经长度，或病变累及视交叉；（2）急性脊髓炎：长脊髓病变＞3 个连续椎体节段，或有脊髓炎病史的患者相应脊髓萎缩＞3 个连续椎体节段；（3）最后区综合征：延髓背侧/最后区病变；（4）急性脑干综合征：脑干室管膜周围病变。

1.3 纳入标准

（1）患 者 诊 断 符 合 上 述NMO 诊 断 标 准；（2）NMO 患者首次发病临床表现包括ON。

1.4 排除标准

（1）排除既往患有其他可能影响视觉功能的眼部病变史，包括视网膜疾病和非ON 的视神经病变如青光眼；（2）排除妊娠、哺乳期的患者；（3）排除不能配合调查或随访监测病情变化者；（4）排除病历资料不完整者。

1.5 临床评估

评估纳入NMO-ON 患者的以下因素：发病时的人口统计学资料（年龄、性别、种族、居住地域）、临床特点（表现症状、诱因、发作总数特别是ON 发作次数、ON 二次发作时间、年复发率、疾病持续时间、伴随疾病特别是自身免疫性疾病情况）、实验室资料（AQP4-IgG 血清状态、免疫学相关抗体检验结果）、影像学检查结果、ON 首次发作视力及视力结局、治疗史、随访时间以及末次随访时的视力结局、缓解期伴随的全身不适症状等。对于既往ON 病史诊断由同一眼科和神经眼科医师根据患者既往病历记录、病史问询或视神经MRI 结果所确定。复发定义为神经系统症状持续24 h，至少发生在前一事件发生后30 d。记录每次复发的发病日期、经历的症状、病变位置、治疗（静脉注射类固醇、血浆置换或静脉注射丙种球蛋白）、视力及恢复期视力等数据。症状的细节由患者提供，并通过参考同时期的医疗记录和相关检查结果得到证实。年复发率是复发次数除以观察天数（年）。恢复期视力是指每次ON 发作3 个月后的最佳矫正视力。双眼累及者按照两只眼计算；视力预后评估时将小数视力换算成Snellen 分数记录后分别对每只眼进行视力评定，评定标准［7］如下：0 分：VA＞0.5；1 分：0.5≥VA＞0.2；2=0.2≥VA≥0.1；3 分=0.1＞VA。

1.6 统计学处理

本研究数据采用SPSS 25.0 统计学软件进行分析和处理，计量资料符合正态分布采用t检验，不符合正态分布采用非参数检验，计数资料比较采用Pearson 卡方检验，P＜0.05 为差异有统计学意义，其他采用描述性方法进行统计（分类数据使用比例和百分比进行总结，正态分布的连续数据使用（±s）表述，而非正态分布的连续数据使用中位数（最小、最大值）进行表述）；单变量及多变量逻辑回归分析用于评估预后因素。

2 结果

2.1 一般资料

2.1.1 发病年龄 72 例NMO 患者中，发病年龄最小者10 岁，最大者77 岁，发病年龄中位数33 岁，根据数据中患者发病年龄分为5 个年龄段，以ON 为首发的NMO 患者高发病年龄段为25～38 岁（34.72%）。

2.1.2 性别和病程 72 例NMO 患者中，男女比约为1∶5.54（11/61）。最后一次随访时，病程中位数为67 个月（4～369 个月），病程特点以“复发-缓解”为主，58 例（85.29%）具有复发病程，单相与复发比约1∶5.8。

2.2 临床特点

2.2.1 首发症状 72 例NMO-ON 患者中，单独以ON 起病者有66 例（91.67%），ON 与脊髓炎并发者有1 例，1 例伴有极后区综合征，2 例伴发大脑综合征，2 例ON 与极后区综合征和大脑综合征三者并发。首发ON 累及右眼者34 例（47.22%），左眼者25 例（34.72%），双侧同时累及者13 例（18.06%）。患者主要症状呈现为急性或者亚急性视力下降，其中单独以急性或者亚急性视力下降为主诉者31 例，伴有眼部酸胀者1 例，伴有眼部疼痛或者转动痛者19 例，伴有视野缺损或视野遮挡者27 例，伴有视色异常者2 例。

2.2.2 起病诱因 14 例（19.44%）患者发病前伴有诱因，包括上呼吸道感染（8 例）、分娩（2 例）、腹泻（2例）、发烧（1 例）、外伤（1 例）。

2.2.3 伴随自身免疫病 11 例（15.28%）伴有自身免疫性疾病，其中干燥综合征3 例，甲状腺疾病7 例（甲状腺功能减退2 例、甲状腺功能亢进+干燥综合征1 例，甲状腺功能减退+桥本氏甲状腺炎1 例，桥本氏甲状腺炎1 例），系统性红斑狼疮1 例，皮肌炎+桥本氏甲状腺炎1 例。

2.2.4 首发视力 59 只眼首发视力小于0.1，占比约75.64%。将患者性别、发病年龄、诱因、AQP4-IgG 抗体水平、自免抗体水平等可能影响首发视力的因素作为自变量，首发视力为有序四分类因变量，进行有序logistics 回归分析，筛选可能影响患者首发视力的致病因素。其中视力按照临床评估部分分为0，1，2，3 四个等级；发病年龄分为：1＜21；2≥21；AQP4-IgG 哑变量设置标准为：0：-；1：+～+-；2：++；3：+++，以0 为参考类别；模型评价显示P=0.017（χ2=13.819），说明纳入所有变量后，至少有一个变量有统计学意义，建模成功（表1）。在调整其他变量的情况下，＜21 岁人群比≥21岁人群首发视力高一个等级风险增加392.7%；AQP4-IgG 血清每增加一个等级，首发视力高一个等级风险增加255.0%；其他自变量均无统计学意义（表2）。

表1 有序logistics 回归分析模型评价Tab 1 evaluation of ordered Logistics regression analysis model

表2 影响NMO-ON 患者首发视力的危险因素有序logistic 回归结果Tab 2 Ordered logistic regression results of risk factors affecting first-episode visual acuity in NMO-ON patients

2.2.5 恢复期视力（3 个月） 本研究中心数据结果提示中国NMO-ON 患者急性发作期治疗方式存在异质性，包括糖皮质激素静脉冲击（量和疗程具有差异）、糖皮质激素口服（量和疗程具有差异）、球后糖皮质激素注射、未治疗等。56 只（71.19%）眼视力恢复至≥0.1 水平，只有20 只眼视力仍处于0.1 以下。在此基础上评估了糖皮质激素急性期对于NMO-ON 的治疗效果，定义了“糖皮质激素治疗”的定义：甲泼尼龙（≥0.5 g）静脉冲击≥3d+口服糖皮质激素序贯减量。结果提示，共有54 例62 只眼经过糖皮质激素治疗。治疗前，62 只患眼中视力无光感（NLP）者21 只眼（33.87%）、光感（LP）者17 只眼（27.42%）、手动（HM）者5 只眼（8.06%）、指数（CF）者4 只眼（6.45%）、0.02～0.1 者有3 只眼（4.84%）、0.1 及以上者12 只眼（19.35%）。治疗后，62 只患眼中 视 力NLP 者1 只 眼（1.61%）、LP 者1 只 眼（1.61%）、HM 者8 只 眼（11.11%）、CF 者6 只 眼（8.33%）、0.02～0.1 者有4 只眼（5.56%）、0.1 及以上者42 只眼（58.33%）。χ2检验显示糖皮质激素治疗后与治疗前视力分布比较，差异有统计学意义（χ2=61.80，P＜0.000 1）（表3）。

表3 NMO-ON 患者糖皮质激素治疗前、后视力分布比较［眼数］Tab 3 Comparison of visual acuity distribution before and after glucocorticoid treatment in NMO-ON patients［Number of eyes］

2.2.6 ON 发作次数、年复发率及末次随访视功能 至随后一次随访时，44 例（61.11%）NMO-ON患者双眼先后累及，患者ON 发病次数中位数为2次（1～11 次），ON 二次发作中位数是3 个月（1～156个月）；NMO 患者整体二次发作时间中位数5.5 个月（0～312 个月），总复发次数中位数为4 次（1～23次）。1 年（ON）复发 率约55.56%（40/72），3 年（ON）复发率约73.61%（53/72），年复发率（ON）中位数约为0.76（0～4.8）。6 例患者ON 首次发病和二次发病有≥5 年的延迟。

除此之外，统计了NMO-ON 患者单侧致盲率约为48.61%，致患者单侧致盲ON 发作次数中位数为2 次（1～5 次），单侧致盲时间中位数3 个月（1～228 个月）。

72 例NMO-ON 患者随访时间中位数是9.5 个月（2～39 个月），末次随访视功能结果显示，大于0.1者40 眼（51.28%），小于0.1 者38 眼（48.72%）。

2.2.7 其他NMO 部位累及情况 72 例NMO-ON患者，在其病程中有53 例（73.61%）患者出现其他神经系统的累及。包括脊髓、大脑、脑干、延髓等部位，根据其出现频次依次是脊髓（168 次）＞延髓（36次）＞脑干（8 次）＞大脑（1 次）。脊髓损伤的比例约为61.11%（44 例），延髓损伤的比例约为23.61%（17 例），脑干损伤的比例约为6.94%（5 例），大脑损伤的比例约为1.39%（1 例）。

2.3 实验室检查

80.00%（48/60）患者血清学AQP4-IgG 呈现阳性（9 例患者强阳性3+），12 例患者血清学结果呈现阴性，以血清AQP4-IgG 抗体状态（阳性或阴性）为分类，对患者一般资料和临床特点进行了分类对比，详细结果表4。AQP4-IgG 阳性患者NMO-ON 发病年龄中位数为22 岁（13～62 岁），AQP4-IgG 阴性患者NMO-ON 发病年龄中位数为33 岁（10～77 岁），两 者 差 异 具 有 统 计 学 意 义（P＜0.05）。

表4 AQP4-IgG 抗体阳性与阴性患者一般资料和临床特点对比表（n=72）Tab 4 Comparison of general data and clinical characteristics between AQP4-IgG positive and negative patients（n=72）

3 例患者（25.00%）血清学MOG-IgG 呈现阳性，发现18 例（25.00%）患者伴有其他自身免疫性抗体阳性。其中，14 例患者出现伴有ANA 抗体阳性，5 例患者出现抗Ro52 抗体阳性，4 例患者出现抗SSA 抗体阳性，2 例患者抗SSB 抗体阳性，抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗RNP 抗体、抗AHA 抗体、抗线粒体抗体、抗着丝点抗体各有1 例阳性。

2.4 影像学特点

23 例NMO-ON 眼眶MRI 检查提示，NMO-ON多累及后视路，病变长度＞1/2 视神经，可到达视交叉等部位。急性期主要表现为视神经增粗肿胀，T2WI 高信号及T1WI 钆增强信号，边界模糊不清，见图1；慢性期则可见视神经变细、萎缩，典型者可见“双轨征”，见图1A。

图1 NMO-ON 患者眼眶典型MRI 表现Fig 1 Typical MRI findings of orbit in NMO-ON patients

53 例（73.61%）患者MRI 结果出现其他神经系统的累及，脊髓（48 例，90.57%）是最常见发病部位，延髓（20 例，37.74%）是脑部最常累及的部位（图2）。45 例（84.91%）脊髓病变≥3 个锥体，急性期可见病变区域脊髓肿胀，增强后表现为斑点状或斑片状强化，常融合呈条片状，有时可表现为线状强化（图2）。缓解期或者恢复期可见脊髓萎缩，断续的长T2 信号，甚至空洞形成，无强化。在整个病程中，47.17%（25/53）同时或相继发生颈髓和胸髓病变（图2B、C）；30.19%（16/53）仅有颈髓病变（图2A）；22.64%（12/53）仅累及胸髓（图2D）；未观察到骶髓和腰髓受累。

图2 NMO-ON 患者其他神经系统部位累及图Fig 2 Involvement of other nervous system sites in NMO-ON patients

3 讨论

目前国内外缺乏从视神经累及角度总结NMO患者临床发病学特点的文献数据。本研究从159 例NMO 患者中纳入72 例ON 为首发临床表现者，结果显示单独以ON 起病约占91.67%，单侧视神经受累占有91.94%，这在临床上是值得深入研究和推动理解该病免疫发病学进程。国外研究指出在NMO患者漫长的病程中，多表现为双侧视神经受累的倾向，并往往呈现出复发的过程，最终具有极差的长期视功能预后［1］。这与本研究结果相似，68 例患者病程中位数为67 个月（5.58 年），61.11%的NMO 患者双侧视神经先后累及，85.29% NMO 患者具有复发病程，单相与复发比约1∶5.8。同时，本研究在AQP4-IgG 血清学状态、女性优势、每只患眼首次发病时的年龄等与以前的几项研究也表现出相似结果［8-13］。而本研究更重要的是发现AQP4-IgG 阴性NMO-ON 患者较AQP4-IgG 阳性患者发病年龄更趋年轻化。15.28%的NMO-ON 患者伴有系统性自身免疫性疾病，这一比例略高于既往国外报道研究，最常伴发的是干燥综合征和甲状腺疾病（甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退和桥本氏甲状腺炎），这些发现将有助于进一步理解NMO-ON 的发病机制，因为有相关研究报道，甲状腺滤泡细胞中也有AQP4 的存在［14］、唾液腺中水通道蛋白5 和CNS 中AQP4 存在共同表位抗原等［15］。25%的NMO-ON患者血清学伴有相关系统性免疫性抗体阳性，最常见的是ANA 抗体，这与既往的文献报道结果是一致的［16］。NMO-ON 患者发作时视功能往往带有鲜明的视力下降伴眼球转动疼痛或视野缺损、色觉异常等。本研究结果也验证了这一点，59 只（75.64%）眼睛首发视力小于0.1，56 只（71.19%）眼睛首次发作后恢复期（3 个月）视力≥0.1，但这一数字低于国外研究报道［8，11］，这可能与我国各地区医疗水平不一，患者接受治疗方案差异所致。对可能与患者首次发病视力相关的影响因素进行有序logistic 回归分析，结果提示AQP4-IgG 水平和发病年龄是影响首发视力的独立危险因素，特别是发病年龄可以见到其与患者首发视力打击程度显著相关，结合具体临床数据可得出，早期发病（＜21 岁）可预测NMO患者首次视力损害的严重程度，这个结论与国外刚发表的数据结果是相同的［17］。

复发是NMO-ON 患者病程中一大特点，但目前国内外关于NMO 患者的ON 发作情况、对视力打击结果和视功能结局的文献数据报道较少。本研究结果提示，至最后一次随访时，患者ON 发病次数中位数为2 次，ON 二次发作时间中位数是3 个月；NMO 患者整体二次发作时间中位数5.5 个月，总复发次数中位数为4 次。除此之外，还发现NMO-ON 患者单侧致盲率约为48.61%，致患者单侧致盲ON 发作次数中位数为2 次，单侧致盲时间中位数3个月。这些数据将进一步为患者制定治疗方案和交代临床结局提供支持。

ON 和脊髓炎的发病可同时发生但通常是先后发 生 的［18，19］。脊 髓 炎 和ON 的 发 病 间 隔 可 以 很 长，时间跨度从几个月到几十年不等［20，21］。本研究进一步补充了这方面数据。NMO-ON 首次发病急性期，仅有8.33%患者有视神经之外的神经系统累及，但在之后的病程中，53 例（73.61%）患者出现其他神经系统的累及。包括脊髓（最常见）、大脑、脑干、延髓等部位。这与以前的研究报道类似，本研究中观察到脊髓损伤的频率（61.11%）落在以前观察到的结果中间（36%～63%）［22-24］。其他复发类型的频率和以前的研究一样，颅内或其他大脑特征的复发在NMO 中 并 不 常 见［24］。23 例NMO-ON 眼 眶MRI 检查提示，NMO-ON 多累及后视路，病变长度＞1/2视神经，可到达视交叉等部位。这些放射学发现支持了在临床上NMO-ON 通常观察到的球后视神经纵向广泛病变的发现。

相关研究提示NMO-ON 患者即使在接受以上常规治疗后，视力障碍的康复也特别差，60%的患者在发病后7～8 年内至少有一只眼睛出现黑朦或行走障碍［25，26］。末次随访视功能结果也支持这一观点，约一半（48.72%）的NMO 患者视力小于0.1。这一结果稍低于既往报道的50%～70%的NMO-ON患者至少有一只眼睛的最终视力≤0.1［25-30］，原因可能与对部分患者采用针刺联合中药积极治疗NMO所致视神经萎缩从而改善患者视功能有关。

综上所述，本研究以ON 为切入点，进一步回顾性总结、分析了72 例NMO-ON 患者的临床资料，NMO-ON 急性发作期对患者视功能威胁巨大，并多数伴有多次复发病程及较低甚至致盲的视功能结局。在其复发病程中，脊髓是最常累及的部位。对于ON 为起病的NMO 患者，及早血清学AQP4-IgG抗体或MOG-IgG 抗体检测、眼眶及其他神经系统的MRI 检查等往往有助于帮助疾病快速诊断并制定规范、长期的治疗方案，防止疾病的复发及带来的致盲和致残，这些数据不仅为指导患者诊疗和预测临床结局提供参考，同时反映了NMO-ON 需要快速正确的诊断及制定规范治疗方案的急迫性。

作者贡献度说明：

韩梦雨、秦亚丽、马传政：收集患者临床资料及文章数据整理、统计及文章书写；矫毓娟、焦劲松、金明：负责患者诊断、治疗方案制定等。

所有作者声明不存在利益冲突关系。