急性自发性脑出血微创治疗时间窗的研究进展

井洁，杨婧菲，陈施玲，唐颖馨，李改改，潘超，张萍，唐洲平

急性自发性脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是病死率和致残率均高的脑血管病[1]。血肿大小对于ICH患者的结局至关重要，因此尽早清除血肿和预防血肿扩大是关键的治疗目标[2]。微创手术（minimally invasive surgery，MIS）是通过微创方式清除血肿以减少血凝块对周围脑组织的占位效应和毒性作用的治疗方法[3]。MIS可以快速清除血肿，减轻ICH引起的直接和间接损伤，同时避免开颅手术引起过大的继发性脑损伤，是非常有前景的治疗手段[4]。但在临床实践中，MIS治疗ICH的时间点的选择存在明显的异质性，目前尚无统一的循证医学证据。本文对文献进行综述，拟探讨MIS治疗ICH可能的最佳时间窗。

1 MIS治疗时间窗概念

多项研究表明，MIS治疗能够减轻ICH灶周水肿，减少并发症，改善患者的短期和长期预后[5-8]。Zhou等[9]纳入12项随机对照临床试验共1955例幕上ICH患者进行Meta分析，其结果表明，与保守治疗及常规开颅手术相比，MIS治疗更可能使患者获益。MISTIE系列试验目的是评估MIS置管结合重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）溶栓液化引流治疗ICH的安全性和有效性，其Ⅱ期试验结果表明MIS+rtPA组ICH患者在180 d时的功能预后优于开颅治疗组[10]；其III期试验结果显示，对于中等量和大量血肿，MIS治疗并未提高ICH后365 d的良好预后比例；但其次要结局表明，MIS是一种安全的手术方法，并可轻度降低死亡率[11]。有学者认为，MISTIE III试验中MIS治疗的时间可能太晚，发病至随机分组的平均时间为47 h，导致亚组分析不足以评估早期手术的作用[12]。Sondag等[13]纳入21项研究共4145例幕上自发性ICH患者进行Meta分析，其结果表明，发病后尽快给予MIS治疗可能对患者有益[13]。

近年来研究发现，急性缺血性脑卒中静脉溶栓和机械取栓治疗存在明确的时间窗，发病后3～4.5 h内推荐rt-PA静脉溶栓治疗，机械取栓术的治疗时间窗在多模态影像的辅助下长达24 h[14]。ICH的MIS治疗是否同样存在最佳时间窗目前尚无定论。笔者认为需要进一步设计高质量的随机对照临床试验，以继续证实MIS治疗ICH的有效性和安全性，并明确最佳治疗时间窗。

2 超早期（＜6 h）MIS治疗可改善功能预后，但再出血风险较高

在ICH急性期，血肿直接通过破坏脑组织和占位效应损伤周围脑实质，继发的水肿和炎症反应以及血肿成分的毒性生化和代谢作用引起继发性脑损伤[15]。尽早清除血肿以最大程度地减少继发性损伤的级联反应和血肿周围水肿（perihematomal edema，PHE）的演变似乎是最有益的[16]。目前已经有超早期MIS相关的随机对照试验正在进行中，如ENRICH（Early Minimally Invasive Removal of Intra Cerebral Hemorrhage）试验等[17]。

Wu等[18]纳入100例ICH患者进行观察性临床研究，根据患者到院时间分为ICH发作后6 h、12 h、18 h或24 h内MIS治疗组，结果显示随着从症状发作到手术的间隔时间延长，血肿周围谷氨酸水平和脑含水量逐渐增加；在研究的各个时间点进行MIS治疗都可以改善神经功能，6 h内MIS组的美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）和改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分下降最为明显，其次是12 h内MIS组[18]。Zhu等[19]纳入28例内镜手术及30例开颅手术的ICH患者进行回顾性研究，内镜治疗组的血肿清除率高于开颅手术组，8 h内行内镜手术的患者较8～24 h行内镜手术的患者具有更好的预后[19]。Li等[20]对“点征”阴性的ICH患者给予超早期（＜6 h）及常规（≥6 h）立体定向血肿抽吸术进行回顾性研究发现，超早期手术能够在一定程度上减少PHE并改善功能预后，并且不增加ICH复发率和死亡率[20]。然而，在发病的最初几个小时内出现血肿扩大的几率较高[21]。Morgenstern等[22]进行了在ICH发作后4 h内（中位时间=180 min）进行外科手术清除血肿的前瞻性临床试验，在纳入11例患者后，由于有4例发生再出血而被迫提前终止。Tan等[23]采用自体血法构建SD大鼠ICH模型，在模型建立后30 min进行微创血肿液化，所采用药物为尿激酶型纤溶酶原激活剂（urokinase-type plasminogen activator，uPA）或组织型纤溶酶原激活剂（tissue-type plasminogen ctivator，tPA），在ICH后3d处死大鼠进行分析，结果显示采用uPA和tPA对血肿进行溶解均能减少血肿体积及PHE体积；采用uPA进行MIS治疗可上调血脑屏障（blood brain barrier，BBB）紧密连接的表达，改善ICH后的脑水肿并改善转归。Sang等[24]采用胶原酶法构建SD大鼠基底节ICH模型，在造模后3.5 h进行MIS血肿抽吸及生理盐水冲洗，发现可以减少血肿体积、病变体积和血肿周围中性粒细胞浸润。Wang等[25]采用自体血法构建家兔的ICH模型，在造模后6 h进行微创血肿抽吸联合uPA液化，结果显示，微创清除血肿可能通过减少内皮素-1的产生而降低BBB通透性。

总之，超早期MIS治疗可以改善ICH患者的功能预后。基础研究也表明，超早期进行MIS治疗可以减少血肿和水肿体积，改善BBB通透性。但由于目前的技术限制及血肿的不稳定性等因素，超早期MIS后发生再出血的风险较高，使得其安全性有待进一步探讨。

3 早期（6～24 h）MIS治疗获益较大

在ICH后的6～24 h，血肿已逐渐趋于稳定，但继发性损伤仍处于不断进展中。约有1/3的患者会在开始的24 h内出现血肿继续扩大，导致进一步的神经功能恶化和不良结局的风险增加[26]。目前大多数研究认为，在此时进行MIS可以减轻血肿所带来的神经缺损、脑水肿、BBB破坏等原发性及继发性损伤。Eroglu等[27]纳入34例患者进行回顾性分析，发现与经典的开颅手术相比，MIS内窥镜下血肿清除效果理想，且早期手术组（6～12 h）较晚期手术组（12～14 h）效果更好。Wu等[28,29]采用家犬进行自体血法ICH造模，于ICH后6、12、18及24 h进行MIS治疗，结果发现微创组与模型对照组及未进行微创前的同组相较，神经缺损评分降低，弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的各向异性分数（fractional anisotropy，FA）值增加；造模2周后，微创组的脑含水量及BBB破坏程度均较模型对照组减轻，其中6～12 h进行MIS的组别改善最明显，并在6 h和12 h微创治疗组中观察到Purdy评分、运动诱发电位（motor evoked potential，MEP）潜伏期和凝血酶表达显著降低。Wang等[30]采用兔进行自体血法构建ICH模型并分别于ICH后6、12、18、24和48 h进行MIS治疗，发现ICH后6～12 h进行MIS手术可使神经功能缺损评分、内皮素-1水平、BBB通透性和脑水肿明显下降。Wu等[31-34]采用自体血法构建家兔ICH模型并分别于ICH后6、12、18、24和48 h进行治疗，微创治疗组的神经功能缺损评分、血肿周围基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9水平和BBB通透性显著降低，6～12 h治疗效果最为明显，因此认为ICH后6～12 h进行MIS治疗最有利。

在机制研究方面，部分学者也发现在早期进行MIS治疗时存在益处。Huang等[35]纳入25例传统治疗和25例MIS抽吸治疗（MIS在ICH后6～12 h进行）的ICH患者及10名正常人进行临床试验，MIS抽吸治疗组患者的BBB指数及血清髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）水平明显低于常规治疗组。Huang等[36]对15例ICH发作后6～24 h进行MIS治疗的患者及15例传统治疗的患者进行比较分析，发现ICH患者BBB通透性增加，BBB指数和血清MBP浓度升高，MIS可以减轻血肿对BBB的毒性损害和脑水肿。Pei等[37]采用SD大鼠进行自体血法ICH模型构建，并于6 h后进行MIS治疗，发现MIS治疗可以减轻神经细胞的病理学损伤，减少脑水肿、改善神经功能缺损，这些神经保护作用可能与JNK信号转导通路的抑制有关。Zhang等[38]采用胶原酶法进行SD大鼠的ICH模型构建，并于6 h后进行MIS治疗及间充质干细胞移植治疗，结果显示单独MIS治疗、单独间充质干细胞移植治疗及联合治疗均可降低大鼠的mNSS评分，降低p53表达。

目前认为，早期进行MIS治疗可以改善ICH后的神经功能缺损症状，并减轻炎症反应、氧化应激、白质损伤等继发性损伤。在条件允许的情况下，早期MIS治疗是一个较佳的选择。

4 延期（＞24 h）MIS治疗仍可能获益

Scaggiante等[39]纳入15个高质量随机对照试验共包括2 152例ICH患者进行Meta分析，其结果表明，内窥镜手术及立体定向微创手术均独立地降低了中重度功能障碍的发生率和死亡率；对幕上ICH患者进行MIS治疗比其他治疗更有益，且在24 h内及72 h内进行MIS均有效。Luzzi等[40]对18项随机对照试验进行荟萃分析发现，即使延期（48 h内）进行，MIS治疗与其他疗法相比仍具有优越性。MISTIE III试验中ICH发作和随机分组之间的平均时间为47 h，其次要结局提示MISTIE技术的安全性可被接受，并可轻度降低死亡率[11,12]。通过对MISTIEⅢ和STICH试验数据分析发现，在广泛的治疗时间窗内，这2种手术获得良好结果的可能性相似，但超过47 h效果可能较差[41]。

关于延期微创治疗ICH的研究相对较少，现有的有限数据表明，延期微创治疗在一定程度上可以降低ICH患者的严重神经功能障碍及死亡率，但需注意减少并发症的发生。

5 总结

与缺血性卒中急性期治疗时间窗的理念相似，ICH的MIS治疗同样可能存在理想的时间窗。理论上，超早期MIS治疗可能带来较大获益，但再出血风险较高。目前研究认为，早期MIS治疗具有一定的优势，多数研究认为12 h内是较佳的时间窗。关于晚期MIS治疗的文献较少，但患者仍可能从中获益。关于MIS治疗ICH的最佳时间窗目前尚无定论，仍需进一步研究。