LncRNA FGD5-AS1 在恶性肿瘤中的作用及机制研究进展

王笑笑，赵海潮，宋黄秦，张超，原俊龙，贺杰峰

山西医科大学第三医院 山西白求恩医院 山西医学科学院 同济山西医院肝胆外科，太原030032

目前与癌症相关的死亡人数仍在增多［1］。因此，在制定抗肿瘤策略的过程中，寻找新的早期生物标志物从而确定潜在的调控机制，提高癌症患者的生存率尤为重要。长链非编码RNA（LncRNA）是一类RNA 聚合酶Ⅱ转录的、长度超过200 个核苷酸的ncRNA，通常来源于基因间区域，具有有限的或没有蛋白质编码能力，参与调控肿瘤发生发展［2］。LncRNA FYVE、RhoGEF 和PH 结构域包含5 个反义RNA 1（FGD5-AS1）被鉴定为一种新型致癌LncRNA，在多种恶性肿瘤中表达上调，参与了多种生物学过程的调控，在肿瘤细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭、染色质重塑、代谢和免疫逃逸等过程中发挥调控作用。本文就LncRNA FGD5-AS1 在多种恶性肿瘤中的作用及机制进行综述。

1 LncRNA FGD5-AS1 在消化系统恶性肿瘤中的作用及机制

1.1 胃癌 GAO 等［3］研究证实，FGD5-AS1 在原发性胃癌组织和胃癌细胞系中表达上调，其表达下调可抑制胃癌细胞增殖、5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗耐药、致瘤性。TONG 等［4］研究证实，FGD5-AS1 通过海绵化结合miR-195诱导胃癌细胞顺铂（DDP）化疗耐药。

有研究支持FGD5-AS1 在胃癌治疗中发挥了抑癌作用。LIU等［5］通过对患者样本、细胞系增殖和转移特征以及肿瘤异种移植裸鼠的分析，表明FGD5-AS1 通过调控miR-196a-5p 参与骨形态发生蛋白通路在体内外抑制上皮间质细胞转化过程、增殖和转移过程。FGD5-AS1 可能通过竞争性内源性RNA（ceRNA）表观遗传轴调控人胃癌细胞功能，有助于确定新的表观遗传途径作为胃癌患者的预后生物标志物和治疗靶点，以改善胃癌的早期诊断和预后。

1.2 肝癌 ZHANG 等［6］首次证实FGD5-AS1 在肝癌组织和细胞中高表达，下调FGD5-AS1 表达可抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并诱导肝癌细胞的凋亡。FGD5-AS1 通过与miR-873-5p 竞争性结合上调GTP 结合蛋白4 表达，从而促进肝细胞癌的发生发展，由此为肝癌患者提供了一种新的治疗策略。随后，HE 等［7］同样发现，FGD5-AS1 在肝癌中表达上调，miR-223敲低或上皮细胞转化序列2和非典型钙黏蛋白1 过表达逆转了FGD5-AS1 沉默介导的肝癌细胞增殖和干性抑制。此外，YANG 等［8］研究首次阐明了FGD5-AS1 在肝细胞癌DDP 耐药中的作用，FGD5-AS1 可通过靶向miR-153-3p 上调Twinfilin 肌动蛋白结合蛋白1 表达，从而加重肝癌细胞的DDP耐药性。可见，FGD5-AS1 在肝癌进展中发挥致癌作用，可作为肝癌新的预后标志物和治疗靶点。

1.3 结直肠癌 LI等［9］研究发现，与正常细胞系相比，结直肠癌细胞系中的LncRNA FGD5-AS1 表达上调，FGD5-AS1 通过负性调节miR-302e 促进结直肠癌中的细胞增殖、迁移、侵袭，抑制细胞凋亡。这表明LncRNA FGD5-AS1 通过与miR-302e 竞争性结合上调细胞分裂周期相关7表达，促进结直肠癌进展。GAO 等［10］通过建立耐5-Fu 结直肠癌细胞系，检测到细胞中表皮生长因子受体（EGFR）、FGD5-AS1 和葡萄糖代谢显著升高。且大多数与EGFR 过表达相关的结直肠癌都被诊断为转移和复发的高风险。研究还证明，EGFR 在结直肠癌中正向调节FGD5-AS1 的表达，FGD5-AS1 通过调节miR-330-3p/己糖激酶2轴促进糖酵解，导致癌细胞对5-FU 耐药。这通过调控非编码RNA网络揭示了FGD5-AS1调控结直肠癌的分子机制。

1.4 胰腺癌 LIN 等［11］研究表明，FGD5-AS1 海绵化miR-520a-3p，上调KIAA1522 表达来加速胰腺癌细胞增殖和迁移。随后，ZHANG 等［12］研究表明，FGD5-AS1 通过抑制miR-577 表达来激活Wnt/β-catenin 信号通路，进而增强胰腺癌细胞的恶性表型。FGD5-AS1 和miR-577 的这种相互作用参与了胰腺癌中Wnt/β-catenin信号通路的异常激活，Wnt/β-catenin信号传导的激活对于调节癌细胞的持续增殖、迁移和化学抗性至关重要，从而促进胰腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。这提示FGD5-AS1在胰腺癌中具有致癌性，FGD5-AS1 的ceRNA 网络存在于胰腺癌中。

2 LncRNA FGD5-AS1 在呼吸系统恶性肿瘤中的作用及机制

非小细胞肺癌占所有肺癌的85%，包括肺腺癌、肺鳞状细胞癌和大细胞癌，通常在晚期被诊断出来。FAN 等［13］研究证实，FGD5-AS1 在非小细胞肺癌组织和细胞系中表达上调，其通过海绵吸附miR-107上调成纤维细胞生长因子受体样1表达，从而促进非小细胞肺癌细胞增殖。FU 等［14］研究发现，过表达FGD5-AS1 可通过miR-140-5p/G2 检查点激酶轴加速细胞增殖、迁移、侵袭和自噬，抑制细胞凋亡，从而增强非小细胞肺癌细胞的DDP耐药性。

有研究提出了一种新的ceRNA 调控网络，FGD5-AS1通过调控FGD5-AS1/miR-493-5p/DEADbox 蛋白5 轴促进非小细胞肺癌细胞增殖、迁移、侵袭以及上皮间质转化（EMT）［15］。此外，LV 等［16］研究同样表明，FGD5-AS1 在非小细胞肺癌组织和细胞中高表达，miR-944 表达降低或结肠癌转移相关蛋白1（MACC1）表达上调，可明显逆转FGD5-AS1敲低对非小细胞肺癌细胞活力、迁移和侵袭的影响。进一步探究FGD5-AS1 上下游分子调控癌症的机制，可能为肺癌靶向治疗提供潜在的预后生物标志物和治疗靶点。

3 LncRNA FGD5-AS1在乳腺、生殖系统恶性肿瘤的作用及机制

3.1 乳腺癌 LI 等［17］研究发现，FGD5-AS1 在乳腺癌组织和抗辐射细胞系中过表达，较高的FGD5-AS1 水平预示较差的临床特征和预后。敲减FGD5-AS1可激活Bcl-2 相关X 蛋白、Caspase 3 和Caspase 9使细胞对X 射线敏感，这可通过外源性的MACC1过表达或miR-497 缺失来拯救。由此表明细胞凋亡通路阻断是FGD5-AS1 诱导辐射抗性的主要机制。同样，FANG 等［18］在乳腺癌组织和疾病模型细胞系中检测到FGD5-AS1 高表达。在乳腺癌中，FGD5-AS1充当miR-195-5p 的海绵上调SNF1 样激酶2（SNARK）的表达，从而在糖酵解和乳腺肿瘤进展中发挥关键作用。可见，FGD5-AS1在乳腺癌中与miRNA相互作用，可作为乳腺癌很有前景的生物标志物和治疗靶点。

3.2 宫颈癌 目前FGD5-AS1已被证实是多种恶性肿瘤包括宫颈癌中重要的肿瘤调节因子。LIU 等［19］研究表明FGD5-AS1在宫颈癌中直接靶向miR-129-5p，通过诱导骨髓基质细胞抗原2来促进M2巨噬细胞极化，从而促进宫颈癌的进展。这为FGD5-AS1可能是宫颈癌的致癌因素提供了强有力的证据。

3.3 卵巢癌 卵巢癌通常在晚期被诊断出来，且卵巢癌有很高的复发率和转移率，预后极差。研究发现，FGD5-AS1 在卵巢癌肿瘤组织和细胞系中高表达，与卵巢癌患者的T分期和淋巴结转移有关，可通过调节miR-142-5p/细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）促进卵巢癌细胞增殖和转移。在此过程中，PD-L1刺激干扰素γ（IFN-γ）并磷酸化核糖体蛋白S6激酶，从而促进卵巢癌细胞增殖和转移［20］。IFN-γ 可促进丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）的磷酸化，而敲除PD-L1 可抑制IFN-γ诱导的AKT信号通路过度激活。

4 LncRNA FGD5-AS1 在头颈部恶性肿瘤中的作用及机制

4.1 口腔鳞状细胞癌 GE 等［21］研究发现，在口腔鳞状细胞癌组织和细胞中FGD5-AS1 表达显著增加，通过结合miR-153-3p 上调髓细胞白血病1（MCL1）而发挥癌基因的作用。已有研究报道，MCL1 在多种恶性肿瘤中高表达，降低MCL1 的表达可以抑制肿瘤细胞的增殖，导致细胞周期停滞。同时发现，过表达miR-153-3p 或沉默MCL1 可逆转FGD5-AS1 对口腔癌细胞迁移和侵袭的促进作用。此外，LIU 等［22］研究表明，FGD5-AS1 通过与miR-520b竞争性结合诱导泛素特异性肽酶21过表达，促进口腔鳞状细胞癌的发展。

4.2 喉鳞状细胞癌 SONG 等［23］研究表明，在喉鳞状细胞癌中FGD5-AS1 通过结合miR-497-5p 上调septin 2，从而加速喉鳞状细胞癌进展并增加DDP 耐药性。septin 2 是septin 家族的成员，已被证实作为癌基因促进多种癌症的发展，septin 2 过表达增强了喉鳞状细胞癌中的恶性表型，包括细胞生长、迁移和EMT。靶向FGD5-AS1/miR-497-5p/septin 2 信号级联可能是临床治疗喉鳞状细胞癌的替代策略。

4.3 甲状腺癌 有研究报道，肿瘤细胞的LncRNA通过外泌体作用于肿瘤微环境中的细胞成分，从多个角度促进肿瘤进展［24］。LIU 等［25］研究发现，甲状腺癌细胞SW1736、KAT18 可分泌大量外泌体，外泌体被人脐静脉内皮细胞（HUVEC）摄取。FGD5-AS1过表达促进HUVEC 增殖、迁移、血管生成和通透性，以上作用是通过激活miR-6838-5p/鸟嘌呤核苷酸交换因子2 轴实现的。肿瘤来源的外泌体转移性LncRNA 包括FGD5-AS1 作用于下游效应基因，诱导肿瘤血管生成并建立局部肿瘤微环境和远处转移生态位。未来深入探究外泌体LncRNA 在甲状腺癌肿瘤微环境中的作用，有助于为肿瘤提供新的诊断标志物和治疗靶点。

5 LncRNA FGD5-AS1 在其他恶性肿瘤中的作用及机制

5.1 胶质母细胞瘤 胶质母细胞瘤是原发性脑肿瘤，占所有颅内肿瘤的12%～15%，发病率随着年龄的增长而增加，其主要特征在于肿瘤内和肿瘤间具有广泛的遗传和表观遗传变异性。研究发现，与正常对照组相比，FGD5-AS1 在胶质母细胞瘤组织和细胞中表达上调，敲减FGD5-AS1 抑制了癌细胞的增殖、迁移和侵袭，而过表达FGD5-AS1 可提高β-catenin、cyclin D1 mRNA 和蛋白表达［26］。这提示FGD5-AS1 可能通过wnt/β-catenin 信号通路发挥癌基因的作用。SU 等［27］研究同样证实，FGD5-AS1 在胶质母细胞瘤组织和细胞中表达上调，其通过调节miR-103a-3p/肿瘤蛋白D52 轴增强胶质母细胞瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。

5.2 骨肉瘤 骨肉瘤是常见的原发性骨恶性肿瘤，目前骨肉瘤的发病机制尚不明确。SONG 等［28］发现骨肉瘤患者血清FGD5-AS1水平高于正常对照组，且骨肉瘤组织中FGD5-AS1 表达高于邻近组织。抑制miR-320b 可以逆转沉默FGD5-AS1 引起的骨肉瘤细胞行为变化，提示FGD5-AS1可以通过靶向miR-320b参与骨肉瘤的生物学过程。FGD5-AS1 还可通过miR-520c-3p调控骨肉瘤细胞的恶性表型［29］。此外，LI等［30］研究表明，FGD5-AS1竞争性吸附miR-506-3p以抑制其表达，从而上调RAS 癌基因家族成员3D的表达，以此来增强骨肉瘤细胞增殖和迁移。

5.3 黑色素瘤 黑色素瘤是黑色素细胞的恶性肿瘤，虽然靶向疗法和免疫检查点抑制剂的治疗显著提高了晚期黑色素瘤的生存率，但仍有部分患者并未从以上疗法中受益。GAO 等［31］研究发现，与配对的非肿瘤组织相比，黑色素瘤组织中的FGD5-AS1表达明显上调，且FGD5-AS1的高表达与肿瘤大小和晚期肿瘤分级、分期显著相关。高表达的FGD5-AS1可能是黑色素瘤的潜在独立预后因素。鉴于FGD5-AS1在黑色素瘤中的表达及调控机制尚处于初步阶段，因此，有必要进一步探索促进黑色素瘤进展的分子机制，揭示和鉴定新的敏感生物标记物，从而改善黑色素瘤患者预后。

综上所述，LncRNA FGD5-AS1作为非编码RNA机制动态网络中的一个元素，通过修饰不同的途径来调节癌细胞增殖、迁移、侵袭性、耐药性和EMT，进而在肿瘤进展中发挥促癌或抑癌作用。未来需要更深入的研究FGD5-AS1 的调控机制，为开发新的生物标志物和个性化癌症治疗提供新方向。