鼻呼出气一氧化氮检测对慢性鼻窦炎临床意义的研究进展

陈宜静 杨 静 曹志伟

中国医科大学附属盛京医院耳鼻咽喉科，辽宁沈阳 110004

慢性鼻窦炎是一种以持续12 周及以上的鼻塞、流鼻涕、头面部疼痛等为主要特征的鼻腔、鼻窦和上呼吸道炎症疾病。通常来说，慢性鼻窦炎伴鼻息肉或慢性鼻窦炎不伴鼻息肉的判定需要使用鼻内窥镜、鼻窦CT 等辅助检查手段，但是这些方法无法反映疾病炎症的真实过程[1]。鼻呼出气一氧化氮（nasal nitric oxide，nNO）通过鼻腔气流的方式参与机体免疫防御、纤毛运动、呼吸阻力、腺体黏液分泌、血流等过程的调节[2]，对诊断慢性鼻黏膜炎症疾病具有一定的应用潜力。本文就nNO 测定对慢性鼻窦炎临床意义的研究进展予以综述。

1 nNO 概述

一般认为，生理情况下nNO 主要由鼻窦黏膜产生，小部分由鼻腔黏膜产生[3]。nNO 是在一氧化氮合酶（nitric oxide synthetase，NOS）的催化作用下，由氧气和精氨酸生成的内源性介质。人体呼吸道黏膜中存在诱导型、神经元型、内皮型3 种NOS 亚型[4]。其中诱导型NOS 主要在某些外部刺激，例如炎症细胞释放的微生物成分和多种促炎症细胞因子下表达增加[5]。由诱导型NOS 合成的过量NO 与其他活性氮氧化物，如超氧阴离子自由基等结合，被认为是引起广泛呼吸道炎症反应的重要介质[6]。NO 的作用是复杂的，其具有支气管扩张剂、神经递质、抗微生物及肿瘤药和黏膜纤毛调节剂等多种特性[7]。鼻腔NO 可调节肺功能，改善肺通气和/或灌注，无论成人还是儿童，低NO 水平可能与肺功能较差有关[8]。

目前临床已经开发出了一些用于检测nNO 浓度的技术，如化学发光法、电化学传感器和基于激光的技术等[9]，其中化学发光法可以看作测量nNO 的“金标准”。2017 年欧洲呼吸学会肺部疾病呼气标志物技术标准推荐使用两种方法[10]：①鼻抽气法，通过仪器恒速抽气，受试者将鼻用橄榄头置入一侧鼻孔，另一侧鼻孔自由进气，鼻腔和鼻窦产生的NO 被恒速气流带入仪器进行分析和测定。②鼻呼气法，受试者通过面罩深吸气后呼气，并保持呼气流速在一定范围内。由于该方法的呼出气中除了鼻腔和鼻窦气体，还包含了咽喉、支气管和肺部的下呼吸道气体，所以临床上推荐使用可以关闭软腭的鼻抽气法进行检测。以上研究肯定了nNO 检测在慢性鼻窦炎、变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）、原发性纤毛运动不良症（primary ciliary dyskinesia，PCD）、囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）等疾病中的诊疗价值，对于不同上呼吸道炎症，鼻腔NO 表现出不同的变化状态。

2 nNO 在慢性鼻窦炎诊断中的应用

nNO 测定在诊断慢性鼻窦炎及判断是否合并鼻息肉方面具有一定价值。在评估nNO 浓度与慢性鼻窦炎关系的研究中发现，与健康人比较，慢性鼻窦炎患者nNO 的水平较低[11]。与慢性鼻窦炎不伴鼻息肉比较，慢性鼻窦炎伴鼻息肉中nNO 降低更为明显[12-13]。慢性鼻窦炎患者的低nNO 水平可能是由于鼻黏膜肿胀、鼻分泌物或其他因素导致鼻塞[14]，同时慢性炎症中细胞毒性物质合成增加导致鼻黏膜受损，鼻窦黏膜中发现了由某些炎症细胞因子引起的诱导型NOS 表达降低[15]，精氨酸酶活性增加而减少L-精氨酸（主要的NO 前体）的利用率[16]等。

慢性鼻窦炎与哮喘和AR 之间联系密切，nNO 有希望作为统一呼吸道炎症的潜在敏感性生物标志物[17]。Heffler等[18]在分析nNO 与哮喘控制的关系时发现，哮喘控制不佳的患者nNO 较低，慢性鼻窦炎伴鼻息肉的患病率较高，nNO 与哮喘控制问卷得分间存在明显相关性。有研究显示，健康人和AR 患者的nNO 水平差异明显[19]。此外，Liu等[11]在分析nNO 与慢性鼻窦炎患者特应性状态的关系时发现，与非特应性患者比较，特应性慢性鼻窦炎患者的nNO 水平更高。综合以上研究，nNO 水平可能受到患者特应性状态的影响，当使用nNO 协助慢性鼻窦炎诊断时，应考虑患者是否存在AR。

nNO 测定可以帮助指导PCD、CF 等与低nNO 相关的肺部疾病的早期评估。有研究认为，CF 患者nNO水平较健康人明显下降，但仍高于PCD 患者[20]。因此，当慢性鼻窦炎患者nNO 水平持续显著降低时，应高度警惕PCD 与CF 这两种以呼吸道感染为主要表现的疾病的存在，并通过早期临床干预，帮助减慢疾病进展及降低肺部疾病发病率。

3 nNO 与慢性鼻窦炎病情严重程度的关系

nNO 水平随着鼻窦阻塞的进展而降低，与慢性鼻窦炎病情严重程度密切相关。nNO 可以作为判断慢性鼻窦炎患者窦口鼻道复合体阻塞程度的有效标志物[7]。慢性鼻窦炎患者通常表现出慢性炎症引起的广泛黏膜失调的病理特征，黏膜损伤与窦口鼻道复合体阻塞相结合，导致nNO 水平降低[21]。然而，目前尚不清楚慢性鼻窦炎中检测到的低NO 水平是鼻旁窦产生NO 减少的结果，还是由于窦口鼻道复合体阻塞导致NO 在鼻腔中扩散的能力降低引起的[22]。

nNO 联合鼻窦CT、鼻内窥镜评分可以反映患者鼻腔、鼻窦炎症病变的严重程度。nNO 水平与鼻窦感染的严重程度呈负相关[23]。刘承耀等[24]在nNO 与慢性鼻窦炎患者鼻窦CT 关系的研究中发现，nNO 水平与鼻窦CT 评分呈负相关。Lee等[25]通过测定慢性鼻窦炎患者在内窥镜鼻窦手术（endoscopic sinus surgery，ESS）后的nNO 水平发现，ESS 后nNO 水平升高，在ESS 后5 年，nNO 和Lund-Kennedy 内窥镜评分呈明显负相关。Ragab等[26]研究发现，慢性鼻窦炎患者在接受药物或手术治疗中nNO 的升高与症状评分、内窥镜变化、息肉等级变化相关。nNO 水平与血液和组织嗜酸性粒细胞增多程度呈负相关。朱梦迪等[27]将慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者分为嗜酸粒细胞性与非嗜酸粒细胞性两组，发现nNO 检测对早期预测及区分慢性鼻窦炎伴鼻息肉亚型具有较高价值，同时使用nNO、视觉模拟量表评分及外周血嗜酸粒细胞计数可以提高预测慢性鼻窦炎伴鼻息肉分型的诊断效率。综上，nNO 可作为一种无创的长期生物标志物来监测患者慢性鼻黏膜炎症性疾病的严重程度，并预测慢性鼻窦炎患者的预后，对临床实践的潜在整合有一定意义。

然而，nNO 水平与慢性鼻窦炎严重程度之间是否有联系仍然存在争议[7]。Alexandersson等[28]通过比较慢性鼻窦炎不伴鼻息肉、有慢性鼻窦炎症状但影像学检查正常患者及健康人的nNO 水平发现，使用各种测量技术检测各组的nNO 水平均无差异，因此无法得出结论说明nNO 可用作慢性鼻窦炎不伴鼻息肉的诊断工具。这些矛盾的研究结果可能是由于研究人群的异质性等造成的。

4 nNO 在指导慢性鼻窦炎治疗中的应用

慢性鼻窦炎患者的治疗目标是控制症状、改善或维持生活质量。治疗目的是提高黏液纤毛清除率，改善鼻窦引流，消除局部感染和炎症[29]。慢性鼻窦炎患者在保守治疗无效后可考虑手术治疗，常见术式有传统开放手术、功能性鼻内镜手术、ESS[30]。研究发现，嗜酸性炎症似乎会下调NO 合成或抑制NO 在鼻腔和鼻窦中的扩散，nNO 可作为评估慢性鼻窦炎复发率和难治性的生物标志物[12]。在评估慢性鼻窦炎患者术后nNO 水平变化及其对生活质量改善的影响中发现，手术后患者nNO 水平升高并逐渐达到平台期，初始nNO 浓度较高的患者生活质量较高，术后nNO 水平的快速升高可认为是窦口通畅性恢复的标志[31]。综上所述，nNO 在术前可用于评价预后，为慢性鼻窦炎的治疗效果提供了一种有价值的客观测量方法，鼻腔内NO 诱导可能被开发为慢性鼻窦炎的一种新型治疗方法。

将nNO 作为治疗评估的潜在标志物不可忽视的问题之一是确定导致变化的鼻内NO 产生的来源。慢性鼻窦炎的治疗可以恢复鼻窦纤毛细胞的诱导型NOS 表达和NO 通过鼻窦口的能力。这对于单侧或有限区域的鼻窦疾病尤为重要。通过评估nNO 水平与潜在临床参数、疾病类型、严重程度和生活质量评价之间的相关性发现，与双侧慢性鼻窦炎不同，单侧鼻窦疾病中nNO 水平与疾病严重程度或术后生活质量评价改善无关[32]。真菌性鼻窦炎患者的nNO 水平低于其他单侧鼻窦疾病患者，可能有助于术前对患者进行更准确的诊断。

动态检测治疗前后的nNO 值可以帮助评估上、下呼吸道的炎症程度，为上、下呼吸道联合治疗提供了一定基础[33]。

5 nNO 与儿童慢性鼻窦炎

根据病程长短，儿童鼻窦炎可分为急性、亚急性和慢性。儿童慢性鼻窦炎的发病机制复杂，细菌感染、腺样体疾病、AR 等是促进儿童慢性鼻窦炎发病的重要因素[34]。Torretta等[35]通过行鼻内镜检查评估患儿腺样体肥大程度和nNO 水平时发现，腺样体肥大患儿的nNO 水平高于正常水平。Chen等[36]通过分析学龄前AR 患儿、慢性鼻窦炎患儿与健康儿童nNO 水平的差异发现，AR 组nNO 水平明显高于健康组，而慢性鼻窦炎组明显低于健康组。有报道认为，腺样体肥大可能会导致PCD 测试的假阳性结果，影响nNO对PCD 的筛查[37]。综上所述，NO 可能参与了由于腺样体肥大引起的复发性鼻部炎症，由于nNO 无创且安全的特点，对儿童进行nNO 测定具有一定的临床意义。

慢性鼻窦炎儿童应首选抗生素及鼻用激素等药物治疗，针对药物治疗失败的患儿，可考虑手术干预，其中以腺样体切除术为首选[34]。Struben等[38]研究发现，nNO 浓度呈正态分布的规律为年龄＜12 岁的儿童nNO 水平与环境中NO 的浓度、行腺样体切除术的次数及年龄呈正相关，对于≥12 岁的儿童，其唯一影响因素就是环境中NO 的浓度。而且nNO 水平与受试目标的性别、身高、体重、体重指数、是否被动吸烟等因素无关。进行儿童nNO 研究及测定时，由于儿童免疫系统发育尚未成熟、气道结构发育尚不完善、生理解剖结构比较复杂，且受患儿年龄、体质及配合度等因素影响，准确测量儿童nNO 水平具有一定难度。

6 小结

nNO 测定通过一种简单、非侵入性的方法，为临床医师提供了更多有关呼吸道炎症性疾病的诊断、鉴别诊断、治疗后反应等信息。目前我国尚缺乏统一的健康人nNO 参考值，需要根据我国实际情况，按照指南制订的规范检测方法进行大规模和高质量的临床研究，以便更好地解释目前临床中有关nNO 研究存在的争议，探索其未来应用发展方向。